各種原因?qū)е碌男呐K病最終都可能發(fā)展為心力衰竭，在心力衰竭的進(jìn)程中心室重構(gòu)起主要作用。內(nèi)源性基質(zhì)金屬蛋白酶家族可特異地降解心肌膠原基質(zhì)，在心室重構(gòu)中起重要作用。近年來，國外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）通過調(diào)節(jié)MMPs、TIMPs的表達(dá)，改善心衰動(dòng)物左室重構(gòu)，然而相關(guān)的臨床研究少見報(bào)道。本研究通過CHF患者使用ACEI、ARB觀察其對血清MMPs、TIMPs的影響。

　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料 收集2004年1～12月我院收住入院的CHF患者148例，以往未使用過ACEI、ARB。剔除收縮壓<90mmHg，血鉀>5.5mmol/L，血肌酐>225.2μmol/L，雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄，對ACEI、ARB過敏者。符合入選標(biāo)準(zhǔn)90例，其中男58例，女32例，年齡61～83歲，平均（67.4±9.7）歲。隨機(jī)分成鹽酸貝那普利組31例，氯沙坦組29例，鹽酸貝那普利加氯沙坦組30例。3組分別在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、治療前心功能、治療前血壓等方面差異均無顯著性（P>0.05）。所有患者其心功能NYHA分級Ⅲ、Ⅳ級，經(jīng)心超改良Simpson法測量LVEF<40%。

　　1.2 治療方法 所有患者給予傳統(tǒng)治療（利尿劑、洋地黃、血管擴(kuò)張劑）。鹽酸貝那普利治療組在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用鹽酸貝那普利（商品名:洛汀新，諾華公司生產(chǎn)）10mg，每天晨服1次;氯沙坦治療組在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用氯沙坦（商品名:科素亞，杭州默沙東公司生產(chǎn)）50mg，每天晨服1次;鹽酸貝那普利+氯沙坦治療組在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用鹽酸貝那普利10mg及氯沙坦50mg，均每天晨服1次。

　　1.3 研究方法 本研究采用患者治療前后自身對照方法，入選后做心臟超聲，測定LVEF，并于治療8周后復(fù)查。入選后抽取空腹靜脈血5ml，即時(shí)分離血清放置-40℃冰凍保存，治療后8周再次抽空腹靜脈血同樣處理保存。由不知情的專業(yè)檢測員嚴(yán)格按規(guī)定操作，分批檢測。血清MMP-1，MMP-9，TIMP-1，TIMP-4試劑盒由美國R&D System公司提供。以上指標(biāo)采用酶標(biāo)多克隆抗體夾心法，使用美國伯樂公司生產(chǎn)550型酶標(biāo)儀測定。

　　住院期間每日上午測量血壓、觀察心率、肺部�∫�、肝臟大小、周圍血管和下肢情況、有無咳嗽，出院后每2周隨訪1次。治療前、治療中、治療后測血鉀、血糖、肝功能、腎功能、血尿酸、血常規(guī)和血小板。

　　1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有資料采用SPSS9.0軟件包處理，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx±s）表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有顯著性。

　　2 結(jié)果

　　臨床評估:入選者中鹽酸貝那普利治療組1例出現(xiàn)不能耐受的干咳而退出研究;鹽酸貝那普利+氯沙坦治療組2例出現(xiàn)收縮壓<90mmHg退出研究;其余87例完成本研究。在鹽酸貝那普利治療組另有4例出現(xiàn)干咳，在氯沙坦治療組另有1例出現(xiàn)干咳，在鹽酸貝那普利+氯沙坦治療組另有出現(xiàn)3例干咳、2例頭暈，但均能耐受，最終完成研究。3組患者血鉀、血清肌酐、尿素氮、尿酸治療前后差異無顯著性（P>0.05）;鹽酸貝那普利+氯沙坦治療組舒張壓下降幅度較鹽酸貝那普利治療組和氯沙坦治療組顯著增大（P<0.01），3組治療后較治療前LVEF均顯著升高（P<0.01），見表1。3組患者在治療前和治療8周后各項(xiàng)指標(biāo)的變化，見表2。治療8周后各組患者M(jìn)MP-1、MMP-9水平較治療前有顯著下降（P<0.01），但各組間治療后比較差異無顯著性（P>0.05）;TIMP-1治療前后均有顯著上升（P<0.01），且鹽酸貝那普利+氯沙坦治療組上升幅度明顯大于鹽酸貝那普利治療組和氯沙坦治療組（P<0.05）;TIMP-4治療后較治療前略有上升，但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異無顯著性（P>0.05）。

　　表1 CHF各組治療前后LVEF的變化 （略）

　　注:與治療前比較， * P<0.01

　　表2 CHF各組治療前后MMPs、TIMPs的變化 （略）

　　注:與治療前比較， * P<0.01;與鹽酸貝那普利治療組和氯沙坦治療組比較， ▲ P<0.05

　　3 討論

　　心室重構(gòu)包括心肌實(shí)質(zhì)重構(gòu)和心肌間質(zhì)重構(gòu)。心肌實(shí)質(zhì)重構(gòu)是指心室肥厚，心肌細(xì)胞病理性肥大、變性、壞死;而心肌間質(zhì)重構(gòu)是指成纖維細(xì)胞增生、纖維化、血管結(jié)構(gòu)改變以及細(xì)胞外基質(zhì)膠原網(wǎng)的量和組成的變化�；�質(zhì)金屬蛋白酶是一組能特異地降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的鋅依賴酶家族，在組織重構(gòu)中起重要作用 ［1］ 。在正常心肌組織中MMPs水平較低，而在心衰發(fā)展過程中，MMPs活性升高，TIMPs活性被抑制，導(dǎo)致心肌重構(gòu);心衰控制過程中MMPs活性降低，TIMPs活性升高。許多細(xì)胞因子都對MMPs、TIMPs的表達(dá)有影響，血管緊張素也能調(diào)節(jié)MMPs、TIMPs的活性 ［2］ 。近年來循證醫(yī)學(xué)證實(shí)ACEI、ARB能通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制血管緊張素Ⅱ引起心室肥厚、心臟增大、心肌纖維化的影響，從而改善心肌重構(gòu) ［3，4］ ，延緩心衰進(jìn)程，減少心衰患者的再住院率、病死率。

　　國外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MMP-1、MMP-9在心衰動(dòng)物模型中高表達(dá)，在接受ACEI、ARB、MMP抑制劑（MMPi）干預(yù)后，其活性顯著下調(diào)。TIMP-1活性在心衰發(fā)展過程中受抑制，在ACEI、ARB、MMPi干預(yù)后，其活性上調(diào)。TIMP-4活性在人類心衰患者中降低，復(fù)原TIMP-4水平可以降低MMPs活性 ［5，6］ 。

　　本研究結(jié)果表明MMP-1、MMP-9水平在治療后較治療前顯著下降，TIMP-1水平治療后較治療前顯著上升，這與國外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符，而鹽酸貝那普利+氯沙坦治療組其TIMP-1上升水平顯著高于鹽酸貝那普利治療組和氯沙坦治療組可能與對血管緊張素Ⅱ水平影響程度有關(guān)。TIMP-4活性在接受鹽酸貝那普利、氯沙坦、鹽酸貝那普利聯(lián)合氯沙坦后較治療前略有上升，可能與鹽酸貝那普利、氯沙坦恢復(fù)其活性有關(guān)，其在治療前后差異無顯著性，可能與TIMP-4檢測時(shí)間有關(guān)，因TIMP-4在心衰改善后短期內(nèi)即達(dá)高峰，并迅速下降。

　　近年來心力衰竭的治療重點(diǎn)為強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管，適時(shí)、合理使用β受體阻滯劑、ACEI及ARB。本研究通過使用鹽酸貝那普利、氯沙坦治療人類心衰患者，證實(shí)其能不同程度調(diào)節(jié)心衰患者M(jìn)MP-1，MMP-9，TIMP-1，TIMP-4的活性，從而證實(shí)ACEI、ARB不僅能通過阻斷血管緊張素Ⅱ作用而且通過調(diào)節(jié)MMPs、TIMPs水平改善人類心衰患者心肌重構(gòu)，而ACEI聯(lián)合ARB能更大程度地影響MMPs、TIMPs的水平，因此能更有效改善心肌重構(gòu)。

　　本研究病例數(shù)量不多，觀察時(shí)間不長，沒有使用超聲或造影觀察心臟結(jié)構(gòu)的前后變化，是本研究存在的不足，以后還需加強(qiáng)這方面的研究。（參考文獻(xiàn)：鹽酸貝那普利與氯沙坦對充血性心力衰竭患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶的影響，華靖，中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志2005年第2卷第4期 ）

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