2010年9月20日，美國拉斯克（Lasker）臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了基因泰克（Genentech）公司的科學(xué)家費(fèi)拉拉（Napoleone Ferrara）。費(fèi)拉拉獲此殊榮的原因是，其發(fā)現(xiàn)了促進(jìn)血管生長的“血管內(nèi)皮生長因子”（VEGF），并據(jù)此為藥物靶點(diǎn)，先后開發(fā)出用于治療轉(zhuǎn)移性癌癥的貝伐單抗，和用于治療老年黃斑變性（AMD）的蘭尼單抗。尤其是后者能夠顯著提高患者的視力。而在此前AMD病在臨床上近乎絕癥，絕大部分病人都難逃失明的厄運(yùn)。

臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者費(fèi)拉拉

   

    拉斯克獎(jiǎng)是生理學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域除諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)外的又一頂級(jí)大獎(jiǎng)。該獎(jiǎng)項(xiàng)始于1946年，獲得該獎(jiǎng)的科學(xué)家，大約有半數(shù)在數(shù)年后染指諾貝爾獎(jiǎng)。因此，該獎(jiǎng)也被視為諾貝爾獎(jiǎng)的風(fēng)向標(biāo)。

    從假說到藥物

    早在一千多年前，人們就已經(jīng)意識(shí)到，是血液供給機(jī)體賴以生存的營養(yǎng)。1973年，美國科學(xué)家福克曼發(fā)現(xiàn)，腫瘤增生的過程伴隨著新生血管的形成。福克曼進(jìn)一步提出假說，如果促使新生血管形成的生長因子被遏止，癌細(xì)胞則形不成新生血管。那么，癌細(xì)胞則會(huì)被活活“餓死”。這種假說區(qū)別于傳統(tǒng)上手術(shù)、放化療等保守療法。數(shù)十年后，以此假說為基礎(chǔ)的“癌癥抗血管內(nèi)生藥物”問世，并在臨床上取得不俗的表現(xiàn)。福克曼也因?yàn)樘岢?ldquo;腫瘤血管生成”學(xué)說，曾被《時(shí)代》周刊譽(yù)為“最有希望治愈癌癥的科學(xué)家”。

    但是，當(dāng)時(shí)的技術(shù)條件下，分離出促進(jìn)血管新生的生長因子并不容易。從1973年福克曼提出假說，到1983年其分離出了成纖維細(xì)胞生長因子，整整花費(fèi)了十年時(shí)間。

    與此同時(shí)，加利福尼亞大學(xué)的博士后費(fèi)拉拉也在從事著相同的工作。在試驗(yàn)中，費(fèi)拉拉驚奇地發(fā)現(xiàn)，牛腦腺的提取物可以促進(jìn)血管細(xì)胞系的生長。于是他推測，一定是牛腦腺中的某種生長因子在起作用。

    1988年，費(fèi)拉拉入職基因泰克公司后，繼續(xù)從事此方面的研究，并于1989年成功地分離了這種生長因子，因?yàn)檫@種生長因子只對血管內(nèi)皮細(xì)胞起作用，所以費(fèi)拉拉命名該生長因子為“血管內(nèi)皮生長因子”（VEGF）。從此，費(fèi)拉拉開始以VEGF為藥物靶點(diǎn)，開始實(shí)踐并驗(yàn)證福克曼提出的假說。

    1993年，費(fèi)拉拉制備了VEGF的鼠源性抗體，該抗體可以與VEFR特異性結(jié)合，從而使其失去生理功能。在體外試驗(yàn)中，鼠源性抗體可以顯著抑制數(shù)種人類癌細(xì)胞系的生長。由此，VEFR抗體的臨床應(yīng)用價(jià)值開始顯露。

    為了降低鼠源性抗體的免疫原性，費(fèi)拉拉將鼠源抗體的骨架換做了人源抗體IG1的部分。這樣既可以保持抗體對VEGF的中和能力，又避免了異源抗體進(jìn)入人體后引起的免疫排斥。這種“人源化”抗體就是后來上市的被業(yè)內(nèi)人士稱為“重磅炸彈”級(jí)的安維汀。

    安維汀區(qū)別于已有抗癌藥物，以VEGF為藥物靶點(diǎn)，加之抗體的分子的藥物作用，使得其臨床療效顯著。在人體試驗(yàn)中，即使對于晚期的癌癥患者，注射安維汀也可延長壽命數(shù)月。

    從福克曼提出“腫瘤血管內(nèi)生”假說，到費(fèi)拉拉研制出抗癌單抗安維汀、蘭尼單抗，其間歷時(shí)三十余年。福克曼在基礎(chǔ)研究中大膽的假說，最終成就了癌癥治療領(lǐng)域革命性的改觀。因此，一度認(rèn)為福克曼可能會(huì)榮膺諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的殊榮。遺憾的是，福克曼2008年去世，使這種可能變?yōu)榕萦啊１灸甓鹊睦�斯克�?jiǎng)最終授予了“腫瘤血管內(nèi)生”假說的后來踐行者———費(fèi)拉拉，這既是對該學(xué)說的最高肯定，也是對已逝的福克曼的一種褒獎(jiǎng)。

    “重磅炸彈”出世

    安維汀作為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)抗血管內(nèi)生抗體，上市伊始就表現(xiàn)不俗。2005年上市之初，僅在美國市場銷售額就達(dá)15億美元，2006年銷售額激增到24億美元。醫(yī)藥界習(xí)慣于稱年銷售額過10億美元的藥物為“重磅炸彈”。而安維汀一經(jīng)問世，就成為投向醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重磅炸彈。

    除了目前的數(shù)種轉(zhuǎn)移性腫瘤，基因泰克公司還積極地開發(fā)安維汀的其他臨床適應(yīng)癥，目前共有四十多種的癌癥正在臨床試驗(yàn)階段。考慮到安維汀的巨大的盈利空間，業(yè)內(nèi)預(yù)言2014年，安維汀將成為市場上銷售收入最多的藥品，成為與輝瑞公司的立普妥相比肩的“超級(jí)重磅炸彈”。后者曾是歷史上第一個(gè)年銷售收入過百億美元的藥品。 

    而安維汀的孿生姊妹蘭尼單抗，由于臨床效果顯著，目前已經(jīng)成為治療AMD病癥的首選藥物。年銷售額也已經(jīng)達(dá)到“重磅炸彈”的標(biāo)準(zhǔn)。

    一方面安維汀在市場上開始暢銷，并稱為羅氏公司最賺錢的藥物。另一方面，對于其療效以及高昂的價(jià)格，人們也爭論不休。臨床研究表明，安維汀不能徹底治愈癌癥，它只能延長病人數(shù)月的壽命，但是病人每年為此需要承擔(dān)數(shù)萬美元的治療費(fèi)用。即使在美國本土，高昂的費(fèi)用也讓病人和保險(xiǎn)公司不堪重負(fù)。為此，許多機(jī)構(gòu)呼吁安維汀價(jià)格下調(diào)。迫于壓力，2007年基因泰克公司曾主動(dòng)下調(diào)安維汀的售價(jià)。

    今年7月，美國藥監(jiān)局取消了基因泰克公司關(guān)于增加安維汀治療乳腺癌的許可。這一最暢銷的抗癌藥物是否真的療效顯著再次引起人們的爭議。

    安維汀的“誤用”

    1994年，當(dāng)費(fèi)拉拉將研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)向眼科疾病時(shí)，他驚奇地發(fā)現(xiàn)諸如老年黃斑變性的眼科疾病均是由視網(wǎng)膜新生血管造成，于是費(fèi)拉拉開始將VEGF抗體應(yīng)用于治療老年黃斑變性。費(fèi)拉拉將安維汀的全抗體分子進(jìn)行簡化，保留能夠中和VEGF的抗體片段，同時(shí)將給藥途徑由靜脈注射改為玻璃體直接注射，由此成就另一抗癌藥物蘭尼單抗。

    試驗(yàn)臨床試驗(yàn)表明，病人在玻璃體內(nèi)注射0.5mg的蘭尼單抗，可以顯著地提高患者視力。而沒有使用該藥的對照組，多數(shù)病人兩年后失明。于是，在2006年，安維汀的孿生姊妹蘭尼單抗被美國藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療頑疾——老年黃斑變性。

    藥物在臨床上使用，所針對的病癥是有嚴(yán)格要求的，這被稱為藥物的“適應(yīng)癥”。到目前為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的安維汀的臨床適應(yīng)癥包括轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌（mCRC）、小細(xì)胞分子肺癌（NSCLC）、角質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）和轉(zhuǎn)移性腎癌。也就是說，安維汀臨床使用癥并不包括治療“老年黃斑變性”。

    但是臨床上，安維汀問世不久就開始作為蘭尼單抗的替代品，用于治療AMD病癥。這是因?yàn)锳MD病癥是由VEGF誘發(fā)的視網(wǎng)膜增殖引起的。而安維汀又是該病特效藥蘭尼單抗的全抗體分子。相同的藥物靶點(diǎn)、相似的分子結(jié)構(gòu)，決定了安維汀在臨床上治療AMD病癥是有效的。今年6月，國外又有報(bào)道稱安維汀可成功治療“玻璃視網(wǎng)膜病變”。

    目前，安維汀單劑量售價(jià)為42美元，而蘭尼單抗的成本則高達(dá)1593美元。相同的療效，不同的價(jià)格。因此，有的病人選擇安維汀也在情理之中。

    安維汀的藥物作用機(jī)制是抑制體內(nèi)的血管細(xì)胞形成，因此，使用安維汀的藥物最主要的不良反應(yīng)是，會(huì)導(dǎo)致傷口愈合緩慢，嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)生腸胃穿孔。除此之外，長期服用安維汀還可能引起中風(fēng)、高血壓等不良反應(yīng)。治療AMD本不在安維汀說明書所標(biāo)示的適應(yīng)癥，“眼內(nèi)炎”更不是安維汀的“副作用”，因此，國內(nèi)普遍流傳的“安維汀藥物不良反應(yīng)”一說本身就不太科學(xué)。

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