乳腺癌術后的內科治療經30多年來的實踐及研究，其作用已得到臨床廣大醫生的認同。正由于其術后輔助治療的臨床廣泛應用，使得乳腺癌發病率在繼續上升的同時，其與乳腺癌相關性死亡率則有明顯下降的趨勢。30多年來，特別是近年來進入臨床的新藥越來越多，療效在不斷提高的同時，我們臨床醫生一定要明確一些與其治療處理相關的概念及原則。
一， 術后輔助化療對那些患者受益？
術后輔助化療的目的是降低通過外科手術后仍有可能發生遠處轉移的高危患者的危險程度，但術后的輔助化療對哪些患者受益？
1， 淋巴結陽性的患者
CMF是當今乳腺癌術后輔助化療研究中最有代表的化療方案。2005年發表了其30年的隨訪結果表明，乳腺癌術后輔助化療組的無病生存和總生存均高于單純手術組。而在這些研究入組病人絕大部分是淋巴結陽性的。
80年代以后，在乳腺癌術后輔助化療（含蒽環類及含紫杉類化療方案）研究的中，絕大部分入組病人也均是淋巴結陽性，如NSABP B-15，B-28，B-30，BCIRG 001，005，006，PACS 01，04，BIG 02-98，及CALGB 9344等。在部分臨床試驗中也有高危因素的淋巴結陰性的病人入組，結果同樣也可從術后輔助化療中受益。
所以在目前的幾個治療指南（NCCN、NIH、St.Gallen）中可看出，乳腺癌術后輔助化療的主要受益人群是淋巴結陽性病人。對于淋巴結陰性病人并不常規推薦術后輔助化療，原因是缺乏有力的受益支持證據。對于雖然淋巴結陰性，但有某些危險因素的病人，如pT＞2cm、病理分級為2-3級、有腫瘤周邊血管侵犯、HER-2基因過表達或擴增、年齡小于35歲。則應該根據其危險度的評估，來考慮術后輔助化療的問題。
2， 年齡較輕的患者（小于70歲）
從2005年EBCTCG（ Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group）發表的統計資料中發現，老年乳腺癌患者術后接受輔助化療的受益度遠低于年輕患者；接受術后聯合化療的死亡風險率（HR），60-69歲為0.91，50-59歲為0.85，40-49歲為0.70。在70歲以上接受化療后的疾病死亡風險率則很難測定，原因是目前的臨床證據太少。同時發現接受含蒽環類聯合化療的乳腺癌中，死亡率50-69歲組明顯高于50歲以下組，但收益率在各年齡組都高于20%。
IBCSG（International Breast Cancer Study Group）的一項研究結果，在ER（+）患者術后輔助CMF化療加TAM與單用TAM的比較中發現，年齡小于65歲接受化療的患者無病生存明顯受益（HR，0.71），而大于65歲者并未從輔助化療中受益。
CALGB（ Cancer and Leukemia Group B）近來一個回顧性研究發現，在6593例早期乳腺癌的輔助化療中，65歲以上者占有8%，而70歲以上者僅占有2%。化療方案包括有CMF、CAF，AC，AC+T等。化療相關的死亡率在年齡大于65歲組較高（1.5%），而年齡小于65歲組則0.2%-0.7%）。
所以在目前的幾個治療指南（NCCN、NIH、St.Gallen）中可看出，乳腺癌術后輔助化療的主要受益人群是年齡較輕的病人，對于激素受體陽性的老年患者（大于70歲）并不常規推薦術后輔助化療，原因是缺乏有力的受益支持證據
二， 如何選擇術后輔助化療方案？
選擇乳腺癌術后輔助化療方案一定要考慮以下因素：疾病的危險程度、年齡
大小、HER-2基因過表達或擴增程度、激素受體依賴情況、身體主要器官的耐受能力及治療經費情況等。在目前的輔助化療方案中，有四大類：非含蒽環類、含蒽環類、含紫杉類及含赫賽丁類。
1， 非含蒽環類化療方案
CMF方案已在乳腺癌的輔助治療中的作用已得到廣泛的認可，也是目前有最長期隨訪的乳腺癌術后輔助化療的臨床研究結果。2005年BMJ發表了此項臨床研究隨訪30年的結果：隨訪28.5年后，術后輔助CMF方案化療可分別使復發風險降低34%（P = 0.005），死亡風險降低22%（P = 0.04）。但與其后新的化療方案相比，療效相對較差。那為什么在有眾多新方案的今天，治療指南中還保留有CMF方案？哪些患者需用CMF方案做輔助治療？
根據CMF方案療效肯定、不良反應小、患者耐受性好、治療經費較小的特點，臨床上常對于年歲較大、病期較早、低危、有其他重要器官疾病（如心臟疾病）及治療經費較困難的患者應首先考慮使用CMF方案做術后的輔助化療。
2， 含蒽環類化療方案
阿霉素仍是當前對乳腺癌最有效的化療藥。含蒽環類化療方案在80年代已廣泛的在臨床上應用于乳腺癌的術后輔助化療中。NSABP B-15研究結果發現乳腺癌術后行AC方案輔助化療4周期的療效與CMF方案化療6周期的療效相同。EBCTCG對14000例的分析結果表明，含蒽環類的化療較傳統CMF方案化療比較，復發及死亡危險分別降低了11%及16%，5年及10年的死亡率分別降低了3.5%（80.2%比76.7%）及4.6%（68%比63.4%）。 2000年Oxford回顧22個臨床研究（13756例）表明，含蒽環類化療（ACM、EPI）較CMF方案化療，死亡危險降低了15.7%（P < 0.00001）。可以說，80年代的含蒽環類化療方案已是乳腺癌術后輔助治療的最主要方案了。
含蒽環類方案有多種，AC、EC、FAC、FEC等，而且在目前國內臨床還有吡南阿霉素（THP）的TC、FTC方案。在各方案中蒽環類藥物劑量也各不相同，ADM 50-60mg/m2，EPI 60-100mg/m2，但目前并未有各方案之間明顯差異的報道。但從目前的資料認為，THP的使用劑量應相同于ADM。
3，含紫杉類化療方案
紫杉類化療藥物是二十世紀九十年代繼蒽環類后又一對乳腺癌有其特效的藥物。含紫杉類的化療方案已被多項臨床試驗所證實可更提高乳腺癌術后病人的FDS和OS。
CALGB 9344研究，在進行了4周期AC （ADM 60-90mg/m2 , CTX 600mg/m2）方案化療后，再隨機分加TAX（175mg/m2）4周期組和不加TAX組。結果顯示，在加了TAX組6年的DFS 和OS均有顯著提高，復發率和死亡率分別下降了17%和18%。
NSABP B28研究，在進行了4周期AC（ADM 60mg/m2 , CTX 600mg/m2）方案化療后，再隨機分加TAX（225mg/m2）4周期組和不加TAX組。結果顯示，在加了TAX組與不加TAX組的風險比為0.83 （0.73-0.95），P = 0.0008 。死亡風險比為0.94（0.78-1.12）P = 0.46%。
GEICAM 9906研究，在進行了4周期FEC方案后序貫泰素每周治療與常規6周期FEC的研究。中位隨訪46個月。結果顯示，治療組明顯延長了患者的DFS的時間，復發危險降低了37%（P = 0.0008），而且其療效不依賴患者淋巴結、激素受體、及HER-2的狀態。
BCIRG 001研究，對乳腺癌患者進行6個周期TAC方案化療與6個周期FAC方案化療的比較。對所有兩組激素受體陽性的患者化療后再口服TAM治療5年。在隨訪33個月和55個月的兩次中期分析結果顯示，DFS率分別為75%比68%，HR=0.72（P=0.001）。OS率分別為87%比81%，HR=0.70（P=0.008）兩組均有統計學顯著差異。含多西他賽的TAC方案組DFS及OS顯著高于FAC方案組，腫瘤復發危險下降了28%，死亡危險下降了30%。
PACS 01研究，隨機兩組（FE100C 6個周期，FE100C 3個周期后再序貫多西他賽100mg/m2 3個周期）。5年DFS，多西他賽組與對照組為78.3%及73.2%，HR= 0.67及0.96 ，p=0.014。5年OS，多西他賽組與對照組為90.7%及86.7%，HR= 0.56及0.94 ，p=0.017。腫瘤復發危險下降了17%，死亡危險下降了23%。并且在安全性及耐受性方面也明顯優于對照組。
K. Nowak等（ASCO 2007，545）對含紫杉與不含紫杉的近期20個隨機臨床試驗的meta分析發現，在早期乳腺癌術后輔助化療后平均隨訪54.6月，含紫杉組的DFS及OS均有提高，HR為0.81，分別(95%CI=0.75-0.88, p<0.00001，95%CI=0.75- 0.86, p<0.00001)。
三，術后輔助內分泌治療
內分泌在乳腺癌術后輔助治療的作用已無可爭議。但由于患者是否絕經？是用雌激素受體桔抗劑還是用芳香化酶抑制劑？用哪種芳香化酶抑制劑？常困惑著臨床醫生。
1， 患者絕經的標準
NCCN指南的定義：1）已經進行了雙側卵巢切除；2）年齡≥60歲；3）年齡＜60歲，但沒有應用化療、三苯氧胺、托瑞米芬、卵巢抑制劑的情況下至少12個月沒有月經，同時FSH及血清雌二醇在絕經后水平；4）如果應有三苯氧胺或托瑞米芬，年齡＜60歲，那么FSH和血清雌二醇要應達到絕經后的水平。
絕經年齡的問題，多年來各地都有不同的標準。就連對于指南有著重要參考依據的幾個臨床試驗中的入組病人年齡標準也有一定的差異。ATAC試驗年齡≥60歲；年齡在45-59歲，子宮完好，閉經超過12個月。IES031試驗年齡≥55歲；閉經超過24個月。MA-17試驗開始時年齡≥50歲；若小于50歲或絕經前者，但在化療中或TAM中出現絕經。
年齡＜60歲，但沒有應用化療、三苯氧胺、托瑞米芬、卵巢抑制劑的情況下至少12個月沒有月經，同時FSH及血清雌二醇在絕經后水平；但目前臨床上對這部分患者檢查FSH及血清雌二醇的并未常規進行。特別對于年齡小于40歲的患者在化療后閉經以后又重新出現月經以及在使用Als期間患者出現妊辰的報道也常見。
這些都提示著我們對于年輕患者使用Als要格外慎重，因為雌二醇水平在10pmol/L以上時，Als根本不能發揮有效的作用。對這部分患者應考慮使用TAM，或聯合卵巢功能去勢。
2，雌激素受體桔抗劑
TAM作為雌激素受體結抗劑的代表藥用于早期乳腺癌的輔助治療已20余年，并已得到公認的療效，也是迄今為止臨床使用最多、最廣的乳腺癌內分泌治療的藥物。Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group（EBCTCG）對37000早期乳腺癌TAM輔助治療5年的研究表明。使用TAM組較對照組在排除ER（—）病人后，淋巴結（—）者的復發絕對危險降低了14.9%（P < 0.0001），而相對危險降低了49%，絕對死亡降低了5.6%,相對死亡降低了25%；對淋巴結（+）者的復發絕對危險降低了15.2%（P < 0.0001），而相對危險降低了43%，絕對死亡降低了10.9%（P < 0.0001），相對死亡降低了28%；TAM的5年使用者明顯高于1至2年者。而且TAM對絕經前后的病人均有效，不同年齡組之間療效無明顯差異（ P > 0.05）。
NSABP B-14臨床試驗對2818例淋巴結（—），ER（+）的乳腺癌病人使用5-10年TAM與無治療對照組比較，TAM組的5年及10年DFS分別是82%及78%；OS10年明顯低于5年使用TAM者。根據這一結果NCI建議對于早期乳腺癌TAM的使用時間為5年。目前還在繼續進行的ATLAS試驗和ATTOM試驗結果將會顯示TAM服用大于5年的效果。
由于TAM存在著一些副作用，如子宮內膜癌，血栓形成等，以及仍有部分對TAM耐藥者。所以近年來AIs也開始用于早期乳腺癌的輔助治療中。從多個有價值的臨床試驗已證實，TAM已不再是絕經后乳腺癌病人的唯一選擇。
3，第三代芳香化酶抑制劑
近10年來,第三代芳香化酶抑制劑（AIs）的臨床研究已有了飛速的發展。對于激素依賴性的乳腺癌，約有三分之二的病例在絕經后，其腫瘤的生長將依靠芳香化酶的作用。所以AIs可以對絕經后乳腺癌病人阻止雌激素的產生，達到抑制其腫瘤的生長。
1） 阿那曲唑
ATAC研究（Arimidex and Tamoxifen Alone or in Combination）是第一個向傳統TAM作為早期乳腺癌術后輔助治療主要地位挑戰的臨床研究。阿那曲唑是新一代的芳香化酶抑制劑。該研究有21個國家的381個中心參加，共入組9366例絕經后、受體陽性或不明的患者。本研究對對所有手術后的乳腺患者入組進行隨機比較阿那曲唑與TAM的輔助治療效果。2001年至2004年多次圣安東尼奧乳腺癌研討會上已報道。中位隨訪68月（截止時間：2004，3，31）。6241例進行結果分析，DFS兩組分別為85%和81.7%；腫瘤相關死亡減少3.3%；HR = 0.87 （P = 0.001）。在ER(—)/PR（+）組，HR = 0.83（P=0.005），在ER（+）/PR（+）組，HR=0.47（P=0.001）。其結果顯示阿那曲唑在DFS方面優于TAM。研究者還對患者的生殖系統主要毒副作用進行了觀察。結果發現生殖系統毒副作用發生率，阿那曲唑組、TAM組分別為20.5%、34.2% (P<0.0001)，阿那曲唑顯著少于TAM。其中阿那曲唑組、TAM組，陰道出血發生率分別為5.4%、10.2% (P<0.0001)，陰道異常排物發生率分別為3.5%、13.2% (P<0.0001)，子宮內膜癌發生率分別為0.2%、0.8% (P=0.02)。隨診過程中，阿那曲唑組、TAM組中分別有30(1.3%)、115(5.1%)例患者接受了子宮切除術，其中分別有7(0.3%)、20(0.9%)例因子宮腫瘤手術。
ABCSG-8試驗及ARNO 95試驗結果顯示，在先應用TAM 2年后再改用阿那曲唑3年，也可降低復發風險40%（P = 0.0009）。
阿那曲唑生殖系統副作用的發生率顯著低于TAM，特別是因子宮腫瘤而行子宮切除的患者顯著減少，這也支持了芳香化酶抑制劑在乳腺癌輔助治療中的推薦應用。
2）來曲唑
MA-17研究（National Cancer Institute of Cancada Clinical Trials Group，NCIC CTG）一項全球多中心、雙盲隨機的Ⅲ期臨床研究，已于2003年10月完成。此研究的目的是來解決乳腺癌手術后TAM輔助治療5年后怎么辦的臨床研究。加拿大Princess Margaret醫院乳腺癌預防和研究部的Paul Goss教授報告，此組共入5187例，均為絕經后的早期乳腺癌手術后患者。先服用TAM治療5年，然后隨機分兩組，一組（N=2575）開始服用來曲唑 (Letrozole)，另一組（N=2582）開始服用對照的安慰劑。中位隨訪時間2.4年。其結果顯示，兩組發生腫瘤復發、轉移及新發乳腺癌者分別為75例和132例（P = 0.000003），4年DFS分別為94.4%和89.8%（HR = 0.58；95% CI，-0.45- 0.76；P = 0.00006）。來曲唑的無遠處轉移存活也顯優勢（HR = 0.61；P = 0.002）。但到目前為止，OS兩組無顯著性差異（P = 0.30），但在亞組的分析發現，來曲唑在淋巴結（+）組中更顯優勢（HR = 0.61；95% CI，0.38-0.98；P = 0.04）。有趣是本研究在觀察1年時為99%比98%，2年時為97%比95%，3年時為95%比90%。這可能有說明，來曲唑與TAM一樣，療效與服用時間呈正相關。
BIG 1-98試驗是1998年啟動的試驗，共入組8010例激素受體陽性絕經后患者。試驗共分4組，2007年2月JCO發表了前兩組（A組：TAM單用5年；B組：來曲唑單用5年）隨訪51個月的結果。來曲唑降低復發風險18%（來曲唑組：352/2363；TAM組：418/2459）；DFS危險比為0.82（95% CI 0.71-0.95；P = 0.007）。來曲唑組總死亡例數少于TAM組（194對211），但統計學無顯著性差異（HR 0.91；95% CI 0.75-1.11；P = 0.35）。
3） 依西美坦
IES 031研究（Intergroup Exemestane study）是一項1998年啟動的雙盲III期隨機對照試驗。是對乳腺癌術后患者服用TAM 2-3年（平均2.4年）后隨機分兩組，TAM（N=2362），依西美坦（N=2380）。2007年2月Lancet發表了最新隨訪55.7個月的結果。依西美坦組的DFS受益，依西美坦組增加了3.3%，（HR = 0.76；95% CI，0.66-0.88；P = 0.0001）；與TAM組相比，DFS提高了24%。
依西美坦組總死亡例數少于TAM組（222對261），HR 0.85；（95% CI 0.71-1.02；P = 0.08）；使死亡風險降低17%（P = 0.05）
4，如何來選擇內分泌治療方案？
絕經前的激素受體陽性患者選用雌激素受體結抗劑目前已得共識。但對于絕經后患者來說，到目前為止，芳香化酶抑制劑作為輔助治療的研究都沒有顯示其在總生存率上比TAM治療的患者有明顯的提高。當然，在今后的長期隨訪中這一結論有可能會有變化。但對Als的選擇上有著不同的方法，的確給臨床選擇帶來一定的困難（NCCN 2007版中，三種Als選擇方案都為一類證據）。在這困難的選擇中主要是先用TAM序貫Als，還是一開始就用Als。從ATAC和BIG 1-98試驗比較了TAM與Als單藥治療5年結果顯示，先用Als更具優勢，但OS又未達到統計學顯著性差異。而且在序貫治療方案中，對于那些TAM階段已有復發轉移的患者并未納入下一步的治療中，這就人為的篩出了一部分對內分泌治療抗拒的患者，這已對結果會有一定的影響。
究竟用什么方案更合適，又有什么樣的臨床指標給我們一些有用的提示，可能還需在今后的研究結果中得到答案。
四， 術后輔助分子靶向治療
分子靶向治療是乳腺癌繼化療、內分泌治療后的又一重要治療手段。目前在臨床上使用及臨床試驗的藥物很多。如曲妥珠單抗（Trastuzumab, Herceptin, 赫賽汀），拉帕替尼（Lapatinib），酪氨酸激酶抑制劑（Gefitinib, Erlotinib），EGFR單抗（Cetuximab）等。但明確在乳腺癌術后輔助治療中有效的僅有赫賽汀。現多個大樣本的臨床試驗結果都顯示，赫賽汀聯合輔助化療可以提高HER-2陽性的早期乳腺癌患者的療效。
1， NSABP B-31和NCCTG N9831臨床研究
NSABP B-31臨床研究為美國乳腺癌及腸外科治療后輔助治療協作組進行的組織的III期臨床試驗。入組病人2085例，均為淋巴結陽性，HER-2陽性的乳腺T癌病人。其目的為評估在AC方案化療后加用紫杉醇每三周給藥或紫杉醇聯合赫賽汀每周給藥的療效和安全性。
NCCTG N9831臨床研究由美國北部中部癌癥治療組組織的，基本相同于NSABP B-31臨床研究，不同的是紫杉醇不是每三周給藥而是每周給藥。
在2005年5月ASCO會上發表的中期臨床試驗分析報告為：兩項研究共分析病例3351例，總中位隨訪2年，其中NSABP B-31為2.4年，NCCTG N9831為1.5年。其結果顯示：AC方案化療后加紫杉醇聯合赫賽汀可以使HER-2陽性的乳腺病人可明顯延長DFS和OS， 復發風險降低52%（HR=0.48），死亡風險降低33%（HR=0.67）。與非赫賽汀組比較，預計4年的DFS分別為85%比66%，OS分別為86%比68%（P＜0.001）。
2， HERA臨床研究
HERA是一國際性開放性的III期隨機試驗。此項研究與B-31和N9831不同處為病人包括有淋巴結陽性和淋巴結陰性者，且化療方案不完全相同，有含蒽環和不含蒽環者；還有不同與B-31和N9831之處為所用赫賽汀的使用都在化療結束以后。HERA試驗隨機分三組：第一組為HER-2陽性的乳腺癌患者在局部手術，輔助化療后應用Herceptin一年；第二組為應用Herceptin兩年；第三組為對照組。2002年至2005年共入組5090例。2006年在ASCO的中期報告結果為：Herceptin一年組與對照組的DFS分別為80.6%和74.3%，OS分別為92.4%和89.7%；近期結果顯示，與對照組比較，Herceptin一年組.校正后3年DFS的HR為0.63（P＜0.0001），OS的HR為0.63。Herceptin二年組是否有更好的結果現還不清，預計2008年會有結果。
3， BCIRG 006臨床研究
此項研究入組病人3222例，均為淋巴結陽性，淋巴結陰性，HER-2陽性的乳腺癌病人。其目的為評估在多西紫杉/卡鉑聯合赫賽汀給藥的療效和安全性。與臨床研究不同的是，化療方案中避免了蒽環類藥物與赫賽汀合用引起的心臟的毒性。其研究的主要指標是病人的DFS，分三組進行。第一組，AC 4周期后多西他賽 4周期；第二組，AC 4周期后多西他賽 4周期，同時合并用赫賽汀，赫賽汀應用一年；第三組，多西他賽/卡鉑 6周期，同時聯用赫賽汀。2006年12月的第二次中期報告結果顯示，4年的DFS分別為77%、83%、82%，OS分別為86%、92%、91%。LVEF下降>10%的分別為10%、18%、8.6%；III-IV級CHF發生例數分別為4、20、4例。這說明赫賽汀不與蒽環類藥物同時使用時對心臟的不良影響不大。
五， 輔助治療后的隨訪
由于乳腺癌治療水平的提高，5年生存率逐年在增加。隨著社會上患乳腺癌后健康生存的人越來越多了。但這部分人群中的其他問題也顯露出來。
1，注意腫瘤的復發轉移
乳腺癌術后的輔助治療目的是減少其腫瘤復發、轉移的危險性，但即使作了術后的輔助治療仍有約25%以上的患者在5年后出現遠處轉移。所以現行的指南一般建議如果停止治療后的第一年每4-6個月作一次隨訪，以后每年1次。但對隨訪內容的看法則有很大的差異。如腫瘤標記物是否常規監測，因目前還沒有一個對乳腺癌特異性很強的標記物，很多的檢測假陽性率達10-50%。而另一方面用較昂貴的檢查，如CT、MR定期隨訪研究結果表明，并未發現用這樣的隨訪對患者生存提高帶來任何受益。所以在還未有最有效特定隨訪項目研究結果前，對于無任何癥狀的患者常規體檢應該是非常重要的。
2， 注意新的第二原發腫瘤
有研究表明，乳腺癌患者治療后患對側乳腺原發癌的危險是新發患者的兩倍，所以要求隨訪中特別注意對側乳腺原發癌的發生。現行常規除體檢外是乳房的X線檢查。近年來，高分辨率超聲檢查或MR顯示了特有的敏感性，但假陰性率也有所升高。所以用此類敏感方法做對側乳房的常規隨訪檢查內容是有爭議的，現并未常規推薦，除非認為患者出于極其高危的狀態。
3， 注意與抗腫瘤治療相關的疾病發生
1）蒽環類化療、曲妥珠單抗治療易引發心臟毒性，如充血性心力衰竭。
2） TAM長期使用后的靜脈血栓栓塞發生危險增加兩倍。也有子宮內膜惡性腫瘤發生的危險性增加。
3） Als的長期使用也增加骨質疏松癥的發生。
 
參考文獻（略）

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