順鉑(cisplatin)是臨床上廣泛應用的一種抗癌藥物,對多種惡性
腫瘤(如
膀胱癌、
前列腺癌、睪丸癌、
肺癌、頭頸部癌、
乳腺癌、
卵巢癌、
惡性淋巴瘤等)有治療作用。它含有一個鉑原子、兩個氯原子和兩個氨分子,是一種無機絡合物,結構非常簡單。但它的抗癌作用機制還沒有被完全研究清楚。通常認為順鉑是通過與癌細胞中的DNA結合,形成鏈內、鏈間連結,影響DNA的功能,干擾DNA復制、轉錄等,從而消滅腫瘤。
研究人員利用原子力顯微鏡(AFM)和磁鑷研究了抗癌藥物順鉑對單個DNA分子結構的影響。發現在低濃度順鉑作用下,DNA變得比自然狀態下更為柔軟,DNA的駐留長度(persistence length)從大約52納米急劇減小為大約15納米。在高濃度順鉑情況下,發現了DNA的成環和凝聚現象。根據實驗結果,研究人員提出順鉑導致的DNA凝聚現象是分層次進行的:第一步,順鉑雙臂加合物(di-adduct)導致DNA局部彎折形變;第二步,通過較遠的交聯形成DNA微環(大小約20納米);第三步,通過更遠的交聯形成大的DNA聚集體;最后,DNA分子凝聚成緊密的小球團。從第二步開始,順鉑單臂加合物(mono-adduct)起重要作用(如圖);贏FM成像和單分子拉伸兩方面的實驗結果,他們提出一個順鉑導致的DNA變軟(softening)-成環(looping)-縮短(shortening)-凝聚(condensing)模型(簡寫為SLSC模型)來解釋觀察到的DNA凝聚過程。他們認為通過遠程交聯使DNA形成小環結構是鉑類抗癌藥物作用的重要特征。他們揭示的藥物導致的單分子DNA成環及凝聚現象也許是順鉑抗癌的一個關鍵要素。
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