【達沙替尼(Sprycel)】白血病新藥

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/2/19 11:09:00

達沙替尼(dasatinib)，商品名為Sprycel，是由百時美施貴寶公司研發的一種口服的酪氨酸激酶抑制劑。該藥于2006年6月28 Et通過美國FDA的優先審批，用于對既往治療失敗或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的所有病期患者，同時還用于治療對其他療法耐藥或不耐受的費城染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病成人患者(ph+ALL)。

達沙替尼化學名：N一(2一氯一6一甲基苯基)一2一[[6-[4一(2一羥乙基)一1一哌嗪基]一2一甲基，4一嘧啶基]氨基]一5一噻唑甲酰胺一水合物；英文名：N一(2chloro-6．methylpheny1)一2一[[6 [4一(hydroxyethy1)一1-piperaziny1]一2一methyl一4一pyrimidiny1]amino]一5一thiazolecarboxamide，monohydrate；分子式：C22 H26ClN7O2s·H2O；相對分子質量：506．02；CAS登記號：863127—77—9。分子結構如下圖：

達沙替尼在納摩爾濃度下，可以抑制多種酪氨酸激酶。經模擬研究，預測其能結合ABL激酶的多個構象。體外試驗表明，其可以治療由BCR．ABI 過量表達所致的慢性髓性白血病和急性淋巴細胞性白血病；并可以用于由BCR—ABL激酶突變引起的對伊馬替尼(imatinib)產生耐藥性的白血病患者。臨床實驗表明，其療效超過使用高劑量伊馬替尼治療的效果，且未發現其耐藥性。Sprycel為首個獲得FDA批準的能夠與ABL激酶多個構象結合的口服酪氨酸激酶抑制劑，該藥通過對一系列酪氨酸激酶的靶向作用，抑制CML或者Ph+ALl 患者骨髓中自血病細胞的過量增殖，從而使正常紅細胞、白細胞和血小板的生成得以恢復。其主要不良反應包括發熱、胸膜積液、發熱性中性白細胞減少、胃腸道出血、肺炎、血小板減少、呼吸困難、貧血、腹瀉和心臟衰竭等。

相關報道：

(路透社衛生資訊)：兩種最近開發的BCR-ABL酶抑制劑——達沙替尼（dasatinib）和尼勒替尼（nilotinib），能對費城染色體（Ph）陽性的白血病患者產生治療反應，即使這些患者對舊有的BCR-ABL酶抑制劑伊馬替尼（格列衛）有抗藥性。新英格蘭醫藥期刊（The ew England Journal of Medicine）6月15日刊載的兩項研究的結果宣布了這一發現。

伊馬替尼被證實是對Ph陽性的白血病治療的有效藥物，但有可能復發。休斯頓安德森癌癥研究中心摩西·塔爾帕茲博士領導的研究組解釋說，典型的復發是因為BCR-ABL酶的激酶區發生的變異。百時美施貴寶公司開發的達沙替尼，似乎更少地受到這些阻止藥物黏附的變異的影響。

在逐步加大劑量的第一階段研究中，塔爾帕茲博士的研究組評估了達沙替尼對84名白血病患者產生的效果。這些患者或者不能忍受伊馬替尼，或者對它有抗藥性。

這些患者包括40名慢性階段的慢性粒細胞白血病（CML）患者，11名加速階段的CML患者,23名急性發作階段的患者，和10名急淋變或者Ph陽性的急性淋巴細胞白血病(ALL). 患者在四個星期的療程中每天一次或隔天一次口服達沙替尼。除了三個外所有其他慢性階段的CML患者都達到了完全的血液反應。在其余的44名患者（Ph陽性ALL患者, 加速階段的CML患者, 或者急性發作的CML患者）中31名達到了較大的血液反應。兩組患者相應的主要細胞生成反應是45％和25％。治療反應在95％的慢性階段患者和82％的加速階段患者中能得到維持，另一方面，急淋變和Ph陽性ALL患者幾乎總是在6個月內復發。作者提到，除了T315I型變異的例外，達沙替尼對所有與伊馬替尼抗藥性相關的BCR-ABL酶基因型有效。非劑量限制性的骨髓抑制是達沙替尼的常見副作用。

在第二個研究中，安德森癌癥研究中心的哈格普·堪塔爾金博士（他同樣參與了上面的關于達沙替尼的研究）和同事們評估了諾華公司開發的尼勒替尼對伊馬替尼抗藥性CML患者和Ph陽性的ALL患者的治療效果。33名急性發作患者中有13名和9名分別達到了血液反應和細胞生成反應。在46名加速階段患者中，這一數字分別是33名和22名。慢性階段的12名患者則除了一名外全部達到了完全血液反應。除了骨髓抑制以外，尼勒替尼的常見副作用包括短暫的間接高膽紅素血癥和皮疹。

在一篇相關評論中，俄勒岡州波特蘭市霍華德·休吉斯醫學研究中心的布賴恩·德盧克博士評論說，尼勒替尼和達沙替尼可迅速應用于伊馬替尼抗藥性患者，而這兩種藥物可能對早期CML患者也有幫助。

2006年6月28日，美國食品藥品管理局（FDA）向達沙替尼（Sprycel，百時美施貴寶公司）頒發了加速審批核準，準許其使用于對先前的包括伊馬替尼在內的治療有抗藥性或者無法忍受的慢性階段（CP），加速階段（AP），急髓變（MB）或急淋變（LB）階段的慢性粒細胞白血病（CML）的成人患者。正在進行的研究得到的后續數據的進一步提交將把這一加速審批核準轉變為正式審批核準。另外，FDA對達沙替尼使用于對先前的治療有抗藥性或無法忍受的費城染色體呈陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ ALL）患者頒發了正式審批核準。

達沙替尼的效力在四項無對照研究中得到證實。總共445名患者以每天兩次一次70毫克的起始劑量服用達沙替尼進行治療。從早期診斷到開始達沙替尼服用的平均時間分別是64個月（CP），91個月（AP），49個月（MB），28個月（LB），20個月（Ph+ ALL）。

患者群體曾被廣泛治療過。先前的治療包括伊馬替尼、化療、干擾素、羥基脲、阿那格雷、以及骨髓移植。伊馬替尼服用中斷的患者，82％是因為抗藥性，18％是因為無法忍受。伊馬替尼的最大劑量是大約50％的患者為每日400到600毫克，剩下的大約50％患者為每日大于600毫克。CP患者研究中的首要效力指標是顯著細胞生成反應，定義為Ph陽性的造血細胞的消失或者大量減少（至少減少65％）。CP患者的顯著細胞生成反應是45％（95％置信區間： 37％到52％）。AP、MB、和LB/Ph+ ALL患者研究的首要指標是血液反應。顯著血液反應定義為完全血液反應或者沒有白血病的證據。顯著血液反應分別為AP患者59％（95％置信區間：49％到68％）、MB患者32％（95置信區間：22％到44％）、LB患者31％（95％置信區間：18％到47％）、Ph+ ALL患者42％（95％置信區間：26％到59％）。

在數據截止的時刻，CP、AP、MB階段患者的平均反應持續時間因大多數相關患者仍在作出反應而無法確定。LB階段患者的平均反應持續時間是3.7個月（95％置信區間：2.79到不確定上限），而Ph+ALL患者是4.8個月（95％置信區間：2.89到不確定上限）。可靠患者總體包括911名CML和Ph+ALL患者。腸胃上的（腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐）和體質上的（發燒、頭痛、疲勞、無力、厭食）影響是最常見的副作用。50％的患者發生了體液停滯。最常見的影響包括表面浮腫（36％）和胸腔積液（22％）。40％的患者發生出血；14％的患者經歷了腸胃出血。血液毒性是最常見的3級或4級副作用。大約48-83％的患者發生嗜中性白血球減少和血小板減少；18-70％的患者發生貧血。這些副作用在CP階段患者中比其它階段CML或者Ph+ ALL患者更為少見。其它的常發3級或4級副作用包括出血（10％），體液停滯（9％），發熱引起的嗜中性白血球減少癥（8％），呼吸困難（6％），發燒（5％），胸腔積液（5％），和腹瀉（5％）。1％的患者發生3級或者4級的中樞神經出血。六名患者被觀測到致命的中樞神經出血。完整的處方信息，包括臨床試驗信息、安全性、劑量、藥間相互作用和禁忌癥候的信息，可以在Drugs@FDA找到。

分享到：