非小細胞癌的靶向藥物治療綜述

 

　　隨著對腫瘤發生的分子和生物特性的深入了解，作用于腫瘤進展的特異性生物途徑的新型藥物研究和應用也得到了發展，這樣的治療方法稱為"靶向治療"。這些生物制劑（包括細胞生長因子受體靶向藥物、血管生成抑制劑及信號傳導因子抑制劑）應用于非小細胞肺癌的研究正在進行。最初，因為認為這些藥物單獨應用不會使腫瘤得到緩解，所以這些生物制劑最初被描述為"抑制腫瘤細胞增殖"，以區別于常規治療的細胞毒藥物；然而研究發現，其中某些藥物單獨應用可以使腫瘤得到客觀緩解（盡管此類藥物通常只有10%-20%可以達到這樣的效果）。

可以設想目前靶向治療的目的是這些應用于特定腫瘤類型的作用于生物學途徑的藥物可以與外科手術、常規化療或放射治療聯合應用于各期腫瘤的治療，包括維持治療和化學預防。下面重點討論非小細胞肺癌靶向治療的選擇治療方案。

 

 

      人類腫瘤細胞表達高水平的生長因子及其受體。表皮生長因子受體（EGFR）即ErbB酪氨酸激酶受體，是研究最深入的腫瘤生長因子受體之一。EGFR家族包括４種受體類型，在多種腫瘤中有過度表達。對肺癌的研究發現，有81%-93%的肺癌患者有EGFR的表達，有45%-70%的患者有過度表達（超過20%的細胞受體染色陽性）,在鱗癌患者(57%-92%)的過度表達比非鱗癌患者(36%-58%)更為常見。應用抗EGFR單克隆抗體或酪氨酸激酶抑制（EGFR信號傳導通路的重要成分）來抑制EGFR，可以抑制細胞周期的進展、抑制血管生成，抑制在化療或放療后的DNA修復，同時誘導腫瘤細胞的凋亡。

 

      曲妥珠單抗（赫賽汀）是一種ErbB-2（又稱為HER2/neu）單克隆抗體抑制劑，已經被批準用于治療HER2/neu過度表達的晚期乳腺癌。曲妥珠單抗聯合應用細胞毒藥物治療非小細胞肺癌的小型研究證明有效，ECOG已經計劃進行將赫賽汀應用于非小細胞肺癌的III期臨床隨機研究；然而ErbB-2的過度表達在非小細胞肺癌患者中并不常見，研究發現2+/3+的過度表達只占患者的10%左右，所以這個方案的可實施性值得懷疑[12]。

 

      西妥昔單抗(愛必妥)是ErbB-1單克隆抗體，其聯合化療或放療應用于過度表達EGFR(ErbB-1)的非小細胞肺癌細胞株取得了顯著的療效，同時聯合治療在晚期結腸癌、頭頸部腫瘤和胰腺癌等惡性腫瘤的治療方面也取得了顯著的療效。西妥昔單抗聯合應用卡鉑／吉西他濱或卡鉑／紫杉醇作為一線治療方案或聯合應用多西紫杉醇作為二線治療方案的ＩＩ期臨床研究正在進行。

 

　　ZD1839(Iressa)和OSI-774(Tarceva)是結構相似的喹唑啉類EGFR酪氨酸激酶抑制劑。在幾項ZD1839的Ｉ期臨床研究中發現，ZD1839對多例非小細胞肺癌患者有效[13-15]。約1/3的非小細胞肺癌患者應用ZD1839后疾病穩定至少3個月；預治療效果明顯的患者疾病穩定期可以持續一年以上[14]。目前，有兩個大樣本III期研究正在進行，1000多名先前未接受化療的III期/IV期非小細胞肺癌化療患者，應用兩種劑量的ZD1839或安慰劑同時聯合應用吉西他濱/順鉑或卡鉑/紫杉醇。

 

      兩個隨機雙盲II期研究(IDEAL I與IDEAL II)對比了化療后腫瘤進展的非小細胞肺癌患者單獨口服ZD1839(250mg/天 vs 500mg/天)的療效。研究結果在2002年美國臨床腫瘤年會上進行了陳述[16-17]。Kris等的研究為單獨或同時接受含有鉑類和多西紫杉醇的至少兩種化療方案治療失敗患者的II期臨床研究[16]。在這些患者中，102名患者ZD1839的用量為250mg/天，114名用量為500mg/天。

 

    在研究中，兩組患者的緩解率分別為11.8%(250mg/天組)和8.8%(500mg/天組)；持續緩解為3至7+個月。250mg/天組與500mg/天組患者疾病穩定率分別為31%和27%。有趣的是，以肺癌癥狀改善為評價標準的癥狀緩解率達到了40%。兩組患者的中位生存期沒有明顯差異(250mg/天組和500mg/天組分別為6.1個月和6.0個月)。主要的藥物相關副作用輕微，3/4級的副作用發生率只有6.9%(250mg/天組)和17.5%(500mg/天組)。兩種劑量的ZD1839均有明顯的抗腫瘤活性作用，長期應用耐受良好。

 

      在另一個II期研究中(IDEAL I)，Fukuoka及其同事評價了ZD1839治療208例可評估的非小細胞肺癌患者的療效和安全性，這些病例均有一個或兩個化療方案治療失敗史(至少有一個以鉑類藥物為基礎的化療)[17]。250mg/天組與500mg/天組在緩解率(分別為18.4%和19%)或總體生存期(分別為7.6個月與8.1個月)方面沒有明顯差異，40.3%的患者獲得癥狀改善。藥物相關不良反應有反應有很輕微，250mg/天組只有很少一部分患者有3/4級不良反應。結論指出，應用ZD1839 250mg/天與500mg/天的療效相似，而副作用少見，且程度較輕。

 

      Perez-Soler等對OSI-774進行了II期臨床研究，57名非小細胞肺癌患者在基于鉑類藥物的化療后至少接受過一次化療、且疾病進展或復發，免疫組化試驗要求可評估的患者癌細胞EGFR陽性率超過10%[18]。患者的客觀緩解率為12.3%（其中１名患者完全緩解，6名患者部分緩解），另外有15名患者(26.3%)疾病穩定。患者的中位生存期為37周，一年生存率為48%。所有有療效的患者，以前平均經過了2個周期的化療(1-4個周期)，其中6名患者為腺癌，2名患者為大細胞癌，所有這些患者EGFR陽性均為2+/3+（平均2.7+）。與ZD1839相似，OSI-774最常見的副作用為痤瘡樣皮炎，在這個研究中有50%的患者發生（僅有1名患者≥3級）；所有患者均發生了不同類型的皮膚反應。有32%的患者發生可治療的腹瀉（僅有1名患者≥3級）。

 

　　目前正在進行兩個OSI-774的大樣本的隨機、雙盲III期研究。在美國，1050名初次接受化療的III/IV期非小細胞肺癌患者，分別應用于OSI-774或安慰劑聯合應用卡鉑/紫杉醇進行化療。一個國際性的研究對330名先前至少有1次（不超過2次）治療失敗的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者進行了應用OSI-774的評價。在這個研究中，分別給予患者OSI-774或安慰劑，應用OSI-774與應用安慰劑的患者之比為2:1。

 

 

      血管生成對大多數實體瘤的生長擴張是至關重要的，一些特殊的細胞產物和因子可以促進血管的生成，抑制血管生成是控制腫瘤生長的一種重要的靶向治療方法。基質金屬蛋白酶（MMP）能夠降解細胞外基質、促進腫瘤進展、血管生成和腫瘤轉移。MMP抑制劑是第一類被研究的抗血管生成藥物，一些藥物已經證明單獨應用對動物模型和實體瘤有效。但是一項MMP抑制劑prinomastat的III期研究發現，初次接受化療的晚期非小細胞肺癌患者應用卡鉑/紫杉醇加用這類藥物并未給患者帶來更大折益處。

 

       血管內皮生長因子（VEGF）是一種在癌癥患者中較常表達的一種血管生成因子，VEGF抑制劑是一種目前最有可能抑制血管生成的藥物。重組人抗VEGF配體單克隆抗體阿瓦斯汀(rhuMAb-VEGF)在對非小細胞肺癌、結腸癌以及乳腺癌進行的II期研究中證明有抗腫瘤活性。在DeVore等進行的II期研究中，非小細胞肺癌患者應用卡鉑/紫杉醇聯合或不聯合應用低劑量或高劑量rhuMAb-VEGF，對照組患者如果疾病進展，可以應用rhuMAb-VEGF。對照組患者客觀緩解率為19%（32人），低劑量rhuMAb-VEGF組客觀緩解率為28%（32人），高劑量rhuMAb-VEGF組達到31.5%（35人），三組患者中位疾病進展時間分別為4.2個月、4.3個月和7.4個月，中位生存期分別為14.9個月、11.6個月和17.7個月。

 

      但是，應用rhuMAb-VEGF的患者中有6名患者發生肺出血(5人為低劑量組)，而對照組患者沒有1例發生肺出血。4名肺出血患者為鱗癌，因為鱗癌患者腫瘤均靠近中央，所以病損處更易有出血傾向。對非鱗癌患者(對照組25人、低劑量rhuMAb-VEGF組22人、高劑量rhuMAb-VEGF組31人)進行預后分析發現，患者的客觀緩解率分別為12％、27％和32％，中位疾病進展時間分別為4.1個月、6.3個月和7.2個月，中位生存期分別為12.3個月、14.2個月和18個月，一年生存率分別為52％、50％和68％[21]。ECOG已經開始了一項III期研究，旨在評價初次化療的IIIb／IV期非鱗癌非小細胞肺癌患者單獨應用卡鉑／紫杉醇或聯合應用高劑量rhuMAb-VEGF的兩種方案的療效。

 

 

     蛋白激酶C在細胞的生長、分化、分泌、胞外分泌、免疫細胞功能調節、受體下調以及細胞凋亡等過程中起重要的生理作用。蛋白激酶C已發現有超過10種異構體，在多種腫瘤中有過度表達。非特異性蛋白激酶C受體抑制劑表現有抗腫瘤活性，臨床前研究已發現蛋白激酶C反義寡核苷酸能夠抑制mRNA并抑制蛋白合成，從而表現為抗腫瘤活性。ISIS-3521是一種抗蛋白激酶C-α的反義寡核苷酸。在一項I／II期研究中[22]，未經治療的非小細胞肺癌患者應用卡鉑／紫杉醇加ISIS-3521的客觀緩解率達到了46％；疾病進展時間為6.3個月，中位生存期為15.9個月，一年生存率為55％。3級和4級中性粒細胞減少的發生率分別為26％和43％，3級和4級血小板減少的發生率分別為21％和11％。在一個正在進行的III期研究中，600名非小細胞肺癌患者隨機單獨應用卡鉑/紫杉醇或聯合應用ISIS-3521，以評價其療效和毒副反應。

 

　　大量非小細胞肺癌靶向治療的隨機研究正在進行或正在計劃中；研究所提供的數據可以提高我們對這些藥物療效的了解，同時讓我們更好地掌握如何利用這些藥物的方法。雖然生物制劑在多數情況下需要與化療聯合應用并以聯合的形式進行治療，但最終這些藥物將會應用于腫瘤各期的治療，并在維持治療和化學預防方面發揮應有的作用。但是，仍需強調臨床前治療模式進一步的研究和這些新的靶向治療藥物活性治療方案替代應用的重要性，無論對這些藥物應用于臨床的輔助指導意義如何。評價每例患者藥物療效的真實性也極為重要。

 

　　因為腫瘤的分子特征的復雜性，最理想的治療是依據患者腫瘤特性制定個性化的治療方案。最終將發現，應用生物制劑(如分子靶向治療藥物、抗血管生成藥物、單克隆抗體)與細胞毒藥物聯合治療會達到最好的療效。這些新型的靶向治療的方案將是治療肺癌的新希望。