導讀：生長于顱內的腫瘤通稱為腦瘤,包括由腦實質發生的原發性腦瘤和由身體其他部位轉移至顱內的繼發性腦瘤。腦瘤分良性和惡性，良性腦瘤生長緩慢,包膜較完整,不浸潤周圍組織及分化良好；惡性腦瘤生長較快,無包膜,界限不明顯,呈浸潤性生長,分化不良。無論良性或惡性,均能擠壓、推移正常腦組織,造成顱內壓升高,威脅人的生命，而顱內壓增高是最常見病狀，約占90%以上。肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常發生腦轉移，因此要格外關注。

惡性腦腫瘤化療新動態：分子靶向治療
陳忠平



概要 惡性腦腫瘤特別是膠質瘤，采用傳統方法還是難以治愈。針對腫瘤細胞內傳導通路（包括腫瘤生長、侵襲和轉移等）上的特異（或相對特異）分子的靶向治療是近年的研究熱點，這種分子靶向治療特異的攻擊腫瘤細胞而對正常細胞無損害，有望是傳統細胞毒化療以外的腫瘤化學治療的突破口。

1 靶向血小板衍生的生長因子/受體 越來越多的研究表明血小板衍生的生長因子（PDGF）及其受體（PDGFR）是影響膠質瘤惡性轉化過程的重要癌基因。針對PDGFR的分子靶向治療策略包括單克隆抗體、可溶性受體、反義分子和小分子抑制劑。SU101是應用于腦腫瘤的第一個小分子PDGFR信號傳導抑制劑，臨床I期該藥可以耐受，并且有抗膠質瘤活性。另一個很有希望的抑制PDGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑是imatinib (Gleevec)。Imatinib通過阻斷酪氨酸激酶受體的ATP結合位點，抑制酶活性和干擾受體介導的細胞信號傳導。臨床前研究表明，imatinib可抑制膠質瘤細胞系及裸鼠體內移植瘤的生長。北美腦腫瘤協會（NABTC）已經進行了imatinib的臨床I期、II期研究。

2 靶向表皮生長因子受體 表皮生長因子受體（EGFR）是非常吸引人的膠質瘤分子治療靶點。EGFR也與膠質瘤患者對放療、化療的抵抗及預后和生存密切相關。cetuximab (IMC-C225) 是抗EGFR人/鼠嵌合IgG1單克隆抗體，和EGFR的細胞外區域有更高親和性，從而阻止配體和EGFR結合，阻斷配體誘導的酪氨酸激酶活化。目前，完全人源化的單抗EMD-72000治療EGFR陽性的實體瘤的臨床試驗尚在進行之中。研究最徹底的靶向EGFR的治療是小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括gefitinib(Iressa)和erlotinib(Tarceva)等。所有這些藥物通過競爭性抑制EGFR酪氨酸激酶胞內區ATP結合位點而起作用。Gefitinib治療膠質瘤已經進行了動物模型、臨床I和II期研究。NABTC進行了 gefitinib治療復發惡性膠質瘤的臨床I/II期研究。Erlotinib治療膠質瘤的臨床研究也在進行中，包括Erlotinib單獨或聯合替莫唑胺治療膠質瘤病人，Erlotinib聯合放療等。

3 靶向法呢酰基轉移酶 酪氨酸激酶受體，如EGFR、PDGFR活化信號的傳導部分由Ras/Raf/MAP通路介導。特異地抑制法呢酰基轉移酶就可以阻斷Ras蛋白的功能。兩個法呢酰基轉移酶抑制劑（FT inhibitors, FTIs）：tipifarnib(R115777, Zarnestra)和SCH66336在惡性膠質瘤中被評估。研究較深入的是Zarnestra。

4 靶向血管內皮生長因子/受體 腫瘤的生長依靠血管生成。血管生成因子和血管內皮細胞上的受體結合促使血管內皮增殖和移行，啟動血管生成。血管內皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）在膠質瘤中過表達，尤其在膠質母細胞瘤。PTK787/ ZK222584 (PTK/ZK)是口服的VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，也有較弱的阻斷PDGFR的作用，可以干擾由VEGFR和PDGFR介導的血管生成，在治療復發膠質母細胞瘤病人的臨床I期研究中，1200－1500mg/天的劑量耐受性好，31例可評價病人中65％SD，1例PR。PTK/ZK聯合替莫唑胺及PTK/ZK聯合洛莫司丁的臨床I期研究正在進行中，PTK/ZK聯合替莫唑胺的初步結果表明，PTK/ZK的耐受性好，有抗腫瘤活性，11例中5例SD。

5 靶向基質金屬蛋白酶 基質金屬蛋白酶(MMPs)是依賴鋅的肽鏈內切酶。MMPs通過降解基底膜和細胞外基質成分，從而有利于腫瘤生長、侵襲和轉移。MMPs在膠質瘤中表達增加，其表達和膠質瘤級別及侵襲能力相關，在高級別膠質瘤有較高水平表達；且有重要預后價值，與復發風險密切相關。抑制MMPs的治療是迄今為止最有希望的減少膠質瘤侵襲的靶向治療方法。

Marimastat(BB-251) 屬于膠原肽類似物，是一個低分子量基質金屬蛋白酶抑制劑(matrix metalloproteinases inhibitors, MMPIs)。通過螯合鋅離子在MMPs活化位點而抑制MMP-1,-2,-3,-7和-9的酶活性。在一個雙盲、安慰劑對照的研究中，對進展病人的亞組分析中，Marimastat聯合PCV方案與安慰劑聯合PCV方案比較，能夠顯著延長自進展以后的中位生存時間（8.3比4.5個月）。Marimastat聯合放射外科治療復發惡性膠質瘤病人的臨床II期研究表明，與歷史對照相比，間變星型細胞瘤病人的中位TTP和生存時間有微小獲益。在另外一項獨立的Marimastat聯合替莫唑胺治療進展的膠質母細胞瘤病人的臨床II期研究中，與歷史對照比較，聯合治療可以有效延長6個月PFS。Metastat(CMT-3,COL-3)是化學修飾的四環素類似物，能抑制MMP-2和MMP-9的活性。治療復發高級別膠質瘤的臨床I/II期研究正在進行中。
來源：腫瘤化療網
 

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