導(dǎo)讀：淋巴癌又稱“惡性淋巴瘤”，是中國(guó)常見的十大惡性腫瘤之一。放射治療和化學(xué)治療是當(dāng)今治療惡性淋巴瘤的主要措施，分子靶向治療也是近年常用的治療方法之一，并且已取顯著療效，尤其是霍奇金病的治療效果已取得重大進(jìn)展，絕大多數(shù)可能已經(jīng)治愈。避免及控制長(zhǎng)期慢性感染、放射線、腎上腺激素等長(zhǎng)期刺激；避免有害物質(zhì)損害機(jī)體免疫功能；注意適當(dāng)鍛練身體，規(guī)律的生活、飲食，少飲酒是預(yù)防惡性淋巴瘤的最有效手段。

惡性淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)及其他器官中的淋巴組織的惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在過去的三十年里，非霍奇金淋巴瘤在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率幾乎增長(zhǎng)了一倍。人口老齡化、HIV感染和環(huán)境污染可能是其發(fā)病率增長(zhǎng)的原因。在治療方面，新化療方案不斷涌現(xiàn)。以侵襲性非霍奇金淋巴瘤為例：第一代化療方案包括COP （或CVP）、CHOP、MOPP、HOP、CHOP-Bleo/BACOP和COMLA；第二代化療方案包括COP-BLAM、ProMACE-MOPP、M-BACOD 和m-BACOD；第三代化療方案包括COP-BLAM III、COD-BLAM IV、MACOP-B、ProMACE-CytaBOM以及大劑量ADM+Ara-c[1]。雖然第二代和第三代化療方案較第一代化療方案更為強(qiáng)烈，但Fisher等對(duì)1138名患者開展的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究顯示，m-BACOD、ProMACE-CytaBOM和MACOP-B等方案在增加毒性的同時(shí)，3年無病生存率和3年總生存率方面并不優(yōu)于CHOP方案。CHOP方案成為治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而這也提示傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療藥物進(jìn)一步提高惡性淋巴瘤臨床療效的空間可能十分有限。
20 世紀(jì)80 年代中期以來, 腫瘤生物治療逐漸成為繼手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療三大常規(guī)治療后的第四種治療模式。它通過調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)或者調(diào)節(jié)腫瘤生物學(xué)行為（生長(zhǎng)、凋亡、分化、轉(zhuǎn)移、血管生成等）達(dá)到抗腫瘤目的，包括體細(xì)胞治療、細(xì)胞因子、單克隆抗體、核酸等生物大分子治療以及特異性靶向腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的小分子藥物治療。與細(xì)胞毒性藥物相比，生物治療具有自身的特殊性，主要表現(xiàn)為：①治療“個(gè)體化”;②生物治療非細(xì)胞毒性，副反應(yīng)較輕，最佳適應(yīng)證主要是早期惡變或微小惡變;③生物治療制劑的劑量、生物學(xué)效應(yīng)和臨床療效與毒性存在著非線性關(guān)系。實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制很重要;④惡性腫瘤生物治療臨床試驗(yàn)技術(shù)要求不同。
一、被動(dòng)免疫治療
1）單克隆抗體
 抗CD20抗體美羅華（IDEC-C2B8，Rituximab，Rituxan）
CD20表達(dá)于幾乎所有的正常B細(xì)胞和惡性B細(xì)胞，卻不表達(dá)于干細(xì)胞。美羅華是人-鼠嵌合性抗CD20單克隆抗體，不在人體內(nèi)引發(fā)人抗鼠抗體（HAMA）。其抗腫瘤機(jī)制：抗體依賴性的細(xì)胞殺傷作用（ADCC）、補(bǔ)體依賴性的細(xì)胞殺傷作用（CDC）、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和化療增敏作用。
① 美羅華用于濾泡性非霍奇金淋巴瘤
一項(xiàng)多中心II期臨床研究觀察了美羅華對(duì)166例復(fù)發(fā)性、難治性濾泡性或轉(zhuǎn)化型非霍奇金淋巴瘤患者的臨床療效。結(jié)果總緩解率（OR）為48%，其中完全緩解率達(dá)6%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為12個(gè)月。對(duì)于初次治療有效然后進(jìn)展的患者，再次接受美羅華治療的緩解率仍可達(dá)40%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為17個(gè)月[3]。最常見的不良反應(yīng)包括在輸液過程中出現(xiàn)寒顫和發(fā)熱，偶爾可見低血壓。這一臨床研究促使美國(guó)食品藥物管理局（FDA）于1997年11月26日批準(zhǔn)美羅華用于CD20陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性或難治性低度惡性或?yàn)V泡性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，成為首個(gè)批準(zhǔn)用于腫瘤治療的單克隆抗體。由Marcus[4]報(bào)告的一項(xiàng)臨床III期隨機(jī)對(duì)照研究比較了美羅華聯(lián)合化療與單用化療在濾泡性非霍奇金淋巴瘤一線治療中的價(jià)值。 
ASCO 2004會(huì)議ECOG 1496研究進(jìn)一步證明將美羅華納入一線治療可延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期[5]。322例惰性非霍奇金淋巴瘤患者先接受6個(gè)療程CVP方案化療，隨后可評(píng)價(jià)療效的305例患者被隨機(jī)分為兩組：一組157例患者接受美羅華維持治療(375 mg/m2 每周一次靜脈注射，共4次。每6月重復(fù)一個(gè)療程，共4個(gè)療程)；另一組148例患者為觀察組。由于該研究的中期分析已顯示美羅華維持治療組與觀察組的中位無進(jìn)展生存期分別為4.2年和1.5年(p=0.00003)，具有明顯優(yōu)勢(shì)。因而該研究在2003年11月被提前中止。經(jīng)過2年的隨訪觀察，CVP治療后美羅華維持治療組和CVP治療組的無進(jìn)展生存率分別為73%和43%，而兩組的3/4度毒性無差別。CVP治療后美羅華維持治療組和CVP治療組的總生存率分別為96%和89%。無進(jìn)展生存期的改善與CVP治療后殘留病灶的組織類型及數(shù)目無關(guān)，而入組時(shí)腫瘤負(fù)荷大、濾泡性NHL以及CVP治療后殘留病灶小的患者采用美羅華維持治療受益最大。
在惰性淋巴瘤的挽救治療方面，德國(guó)低度惡性淋巴瘤研究協(xié)作組(GLSG)將147例復(fù)發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤隨機(jī)分為FCM（氟達(dá)拉濱＋環(huán)磷酰胺＋米托蒽醌）聯(lián)合美羅華治療組和單用FCM治療組。對(duì)于65例可評(píng)價(jià)的濾泡性淋巴瘤患者，F(xiàn)CM聯(lián)合美羅華較單用FCM可提高總緩解率（94% vs75%）、完全緩解率（44% vs 25%）和無進(jìn)展生存期（p=0.0134）。全組患者的總生存期以聯(lián)合治療組更長(zhǎng)（p=0.002）[6]。
瑞士臨床腫瘤研究協(xié)作組(SAKK)Ghielmini等開展了一項(xiàng)美羅華維持治療的臨床研究。共202例濾泡性淋巴瘤初診病例或耐藥/復(fù)發(fā)病例隨機(jī)分為美羅華常規(guī)方案組和美羅華維持治療組。后者在第3、5、7和9月分別給予美羅華單次輸注。在185例可評(píng)價(jià)患者中，誘導(dǎo)治療對(duì)初診患者的腫瘤緩解率為67%，而對(duì)經(jīng)治患者的腫瘤緩解率為46%(p<0.01)。中位隨訪時(shí)間35個(gè)月，美羅華維持治療組的無事件生存率提高了近1倍(23.2個(gè)月 vs 11.8個(gè)月，p=0.024)，其中對(duì)初診病例最為肯定(36個(gè)月 vs 19個(gè)月，p=0.009)。維持治療組的中位緩解持續(xù)時(shí)間也明顯延長(zhǎng)(36個(gè)月 vs 17個(gè)月，p=0.009)。美羅華維持治療并未增加毒性[7]。
② 美羅華用于彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤
1998年，Coiffier等報(bào)告了一項(xiàng)由9個(gè)中心參加的前瞻性隨機(jī)II期臨床研究，結(jié)果顯示美羅華單藥對(duì)54例復(fù)發(fā)或難治性侵襲性淋巴瘤患者（大部分為彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤患者）的總有效率為31%，其中完全緩解率為14%，中位TTP為246天[8]。2001年Vose等報(bào)告的一項(xiàng)II期臨床研究顯示，美羅華聯(lián)合CHOP（R-CHOP）方案作為33例侵襲性非霍奇金淋巴瘤的一線治療，總緩解率為94%，其中完全緩解率為61%。其中國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）＜2的患者總緩解率為100% (15/15)，完全緩解率為67%（10/15）；而IPI≥2的患者完全緩解率為56% (10/18)，部分緩解率為33%（6/18）。這項(xiàng)研究經(jīng)長(zhǎng)期隨訪，患者5年無進(jìn)展生存率為80%，5年總生存率為87%[9]。在這一研究結(jié)果基礎(chǔ)上，2002年Coiffier等報(bào)告了GELA　LNH　98.5 III期臨床研究，觀察R-CHOP方案治療399例彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤患者的，所有患者年齡介于60歲-80歲，平均年齡為69歲[10]。對(duì)其中328例患者進(jìn)行的中期分析顯示，R-CHOP治療組在完全緩解率、（腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)、更換治療和死亡）事件發(fā)生數(shù)、無事件生存率和總生存率方面均明顯優(yōu)于CHOP治療組。通過僅12個(gè)月的隨訪，兩種治療的差別就已具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，并在2年隨訪時(shí)得到進(jìn)一步證實(shí)。與單用CHOP方案相比，R-CHOP方案可使治療失敗率減少42%（95%可信區(qū)間CI為0.44-0.77），使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了36%（95%可信區(qū)間CI為0.45-0.89）。而且重要的是，R-CHOP方案并不增加治療對(duì)患者的毒性。 
兩組患者發(fā)生3度或4度毒性的機(jī)會(huì)相似。R-CHOP方案在延長(zhǎng)患者生存方面的優(yōu)勢(shì)提示這一方案應(yīng)取代CHOP方案，成為侵襲性非霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。與先前的高強(qiáng)度化療或者干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療不同的是，患者從R-CHOP方案中獲益并不僅局限于某一亞組的患者。表現(xiàn)在隨訪3年和4年的無事件生存率方面，低危和高�；颊呔�可從R-CHOP方案中獲益（見表4－5）。另一方面，60歲至70歲患者與大于70歲患者在總生存率和無事件生存率方面也同樣均可從R-CHOP方案中獲益。GELA LNH　98.5研究確立了R-CHOP方案作為彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤老年患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療的地位[11]。
在ASCO 2004會(huì)議上，Pfreundschuh等報(bào)告了MInT（MabThera International Trial）臨床研究結(jié)果。這是由18個(gè)國(guó)家參與的一項(xiàng)大型III期隨機(jī)臨床研究。目的在于評(píng)價(jià)美羅華聯(lián)合CHOP或CHOP類似化療方案用于治療年齡低于60歲的低危彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤患者的價(jià)值。該研究共招募了824例患者。于2003年12月首次對(duì)326例患者進(jìn)行中期分析。本研究在2003年12月由于已達(dá)到改善治療失敗時(shí)間（TTF）的終點(diǎn)而提前中止。在完全緩解率方面，R-CHEMO組明顯優(yōu)于單用CHEMO組(85% vs 65%; p < 0.0005)；在疾病進(jìn)展率方面，R-CHEMO組也明顯優(yōu)于單用CHEMO組(5% vs 16%; p = 0.0018)；中位隨訪24個(gè)月，由于R-CHEMO組無事件發(fā)生率明顯優(yōu)于單用CHEMO組(81% vs 58%; p < 0.000005) ，因此R-CHEMO組具有更長(zhǎng)的治療失敗時(shí)間；中位隨訪時(shí)間24個(gè)月，兩年總生存率也是R-CHEMO組更優(yōu)(95% vs 85%；p = 0.0026)。兩組患者出現(xiàn)3/4度不良反應(yīng)的發(fā)生率無差別。MInT研究首次發(fā)現(xiàn)含有美羅華聯(lián)合化學(xué)治療也同樣適用于18歲至60歲具有良好預(yù)后因素的彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤患者[12]。 
③ 美羅華用于套細(xì)胞淋巴瘤
在ASCO 2004會(huì)議上，德國(guó)低度惡性淋巴瘤研究協(xié)作組(GLSG)的一項(xiàng)隨機(jī)研究將R-CHOP或CHOP方案作為122例III/IV期套細(xì)胞淋巴瘤患者的一線治療。結(jié)果R-CHOP組的完全緩解率達(dá)到34%，而單用CHOP組的完全緩解率為7%(p=0.00024)。二者的總緩解率分別為94%和75% (p=0.005)。但腫瘤進(jìn)展時(shí)間和22個(gè)月的生存率兩組也無差別。R-CHOP組3/4度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率也比單用CHOP組稍高(63% vs 53%；p=0.01)。對(duì)于50例可評(píng)價(jià)療效的復(fù)發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤患者，美羅華聯(lián)合FCM方案可提高總緩解率和完全緩解率，并延長(zhǎng)患者的總生存期 [13]。另一項(xiàng)臨床研究顯示R-CHOP聯(lián)合沙利度胺方案對(duì)復(fù)發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤有效[14]。 
④ 美羅華用于霍奇金淋巴瘤
德國(guó)霍奇金淋巴瘤研究協(xié)作組（GHSG）的一項(xiàng)II期臨床研究顯示美羅華對(duì)復(fù)發(fā)性淋巴細(xì)胞為主型或者CD20呈陽(yáng)性的其他亞型的霍奇金淋巴瘤患者安全、有效。入組標(biāo)準(zhǔn)是超過30%的淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)CD20。14例患者接受375 mg/m2美羅華治療，每周一次，共四次。所有患者先前至少接受過一個(gè)方案的化學(xué)治療。離初診的中位時(shí)間達(dá)9年。結(jié)果8例完全緩解，4例部分緩解，2例進(jìn)展�？偩徑饴蕿�86%。中位隨訪12個(gè)月，在12例達(dá)到緩解的患者中9例仍維持腫瘤緩解。副作用包括一過性的鼻炎、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和惡心，程度為輕度至中度，適合門診治療[15]。 
2）其他單克隆抗體
CD52在正常T和B淋巴細(xì)胞和惡性淋巴細(xì)胞呈高表達(dá)，卻不表達(dá)于造血干細(xì)胞。2001年，美國(guó)FDA于批準(zhǔn)抗CD52人源化單克隆抗體Alemtuzumab (Campath 1H) 用于治療B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病。CD80是表達(dá)于濾泡性淋巴瘤等其他淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的免疫共刺激分子。Czuczman等在ASCO2003報(bào)告靈長(zhǎng)類化的抗CD80單克隆抗體IDEC-114用于濾泡性淋巴瘤的I/II期臨床研究[16]。I-II期臨床試驗(yàn)顯示，抗CD22抗體Epratuzumab（hLL2）單藥或聯(lián)合美羅華對(duì)復(fù)發(fā)性或難治性的惰性或侵襲性非霍奇金淋巴瘤有效，而且安全性好。人類白細(xì)胞抗原(HLA-DR抗原)主要表達(dá)于正常或惡性B淋巴細(xì)胞。目前，抗HLA-DR單克隆抗體Apolizumab（Hu1D10）治療復(fù)發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤和粘膜相關(guān)性淋巴瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 
二）放射免疫治療
核素標(biāo)記CD20抗體可以不必完全依賴CDC和ADCC，而主要是依賴射線殺傷腫瘤細(xì)胞。體內(nèi)和腫瘤細(xì)胞表面相應(yīng)抗原直接接觸就能發(fā)揮作用，對(duì)于瘤體積大、內(nèi)部血供較差的腫瘤組織依然有效。與單一使用美羅華相比，發(fā)射的β- 粒子可以穿透多個(gè)細(xì)胞直徑距離，因而可以通過“交叉火力”根除表面抗原調(diào)變的腫瘤細(xì)胞。這種特點(diǎn)還允許它可以殺傷抗原陰性突變的、位于腫瘤深部抗體穿透有困難的細(xì)胞。放射免疫治療在非霍奇金淋巴瘤取得成功的原因一方面在于非霍奇金淋巴瘤屬于放射敏感性腫瘤，另一方面在于它克服了并非所有腫瘤細(xì)胞均負(fù)載特定抗原以及并非特異性抗體均能達(dá)到所有腫瘤細(xì)胞的缺點(diǎn)。
2002年2月19日，Zevalin（ibritumomab tiuxetan）成為第一個(gè)得到FDA批準(zhǔn)的放射免疫治療藥物，適用于復(fù)發(fā)的或頑固性低度惡性非霍奇金氏淋巴瘤患者。Zevalin是由有效成分鼠源性抗CD20抗體ibritumomab通過穩(wěn)定的巰基共價(jià)鍵與連接螯合劑tiuxetan化學(xué)結(jié)合而形成的一個(gè)免疫軛合物。它可與111In或90Y形成穩(wěn)定的、具有嚴(yán)格構(gòu)象的絡(luò)合物。I期臨床試驗(yàn)推薦的標(biāo)準(zhǔn)給藥方法是第1天注射美羅華250 mg/m2，目的在于清除外周B細(xì)胞從而有利于放射性同位素最大限度地富集于腫瘤；隨后注射185 MBq 111In-Zevalin，然后分別三次全身掃描，目的在于觀察腫瘤部位能否攝取Zevalin，如果掃描結(jié)果呈陰性，即腫瘤部位不能濃集111In-Zevalin，則該病人無法用90Y-Zevalin治療；第8天再予美羅華250 mg/m2注射，隨后注射14.8 MBq/Kg (0.4 mCi/Kg，<118 MBq) 90Y-Zevalin。在一項(xiàng)III期臨床隨機(jī)對(duì)照研究中，143例化療耐藥的濾泡性或轉(zhuǎn)化型非霍奇金淋巴瘤被隨機(jī)分為兩組，一組在美羅華250 mg/m2靜脈用藥后接受90Y-Zevalin 0.4 mCi/kg治療，另一組僅接受美羅華375 mg/m2靜脈用藥，給藥周期為每周一次，共4次。結(jié)果Zevalin治療組患者的總緩解率為80%，其中完全緩解率為30%，CRu為4%；而美羅華治療組患者的總緩解率為56%，其中完全緩解率為16%，CRu為4%。Kaplan-Meier生存分析顯示Zevalin治療組和美羅華治療組的中位緩解期分別為14.2個(gè)月和12.1個(gè)月 (P =0.6), 疾病進(jìn)展時(shí)間分別為 11.2個(gè)月和10.1個(gè)月 (P =0.173)，緩解時(shí)間不低于6個(gè)月的發(fā)生率分別為64%和47% (P =0.030)�？赡嫘怨撬枰种剖� Zevalin的主要毒性。
2003年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Bexxar（tositumomab 和碘-131標(biāo)記tositumomab）用于治療Rituximab單抗難治性且化療后復(fù)發(fā)、CD20陽(yáng)性、伴或不伴轉(zhuǎn)化的濾泡型非霍奇金淋巴瘤（NHL）。Bexxar由葛蘭素史克公司和Corixa公司聯(lián)合開發(fā)。一項(xiàng)多中心III期臨床研究評(píng)價(jià)了Bexxar一個(gè)療程用于60例先前中位化療療化療耐藥的低度惡性或轉(zhuǎn)化型低度惡性非霍奇金淋巴瘤患者。所有患者均接受過兩個(gè)以上方案化療。與患者接受上一個(gè)合理化療方案（LQC）的總緩解率28%（其中完全緩解率3%）相比，Bexxar治療這些患者的總有效率為65%（其中完全緩解率17%）(P <0.001)。
在副作用方面，Zevalin和Bexxar均可引起與美羅華相似的輸液反應(yīng)，骨髓毒性也是其主要毒副反應(yīng)。3度或4度白細(xì)胞減少和血小板減少較為常見，并常發(fā)生于治療后5-7周，并在2-4周后恢復(fù)。約5-7%接受Zevalin和Bexxar治療的患者因感染需要住院治療。少部分接受Zevalin和Bexxar治療的患者可出現(xiàn)骨髓增生異常綜合癥和急性白血病，但這些病人往往先前接受過烷化劑治療。研究還發(fā)現(xiàn)，若患者的骨髓受淋巴瘤侵犯越嚴(yán)重，則更多的放射性同位素聚集骨髓，從而對(duì)正常骨髓的損傷更大。因此，在使用Zevalin或Bexxar治療前，必須仔細(xì)評(píng)價(jià)患者骨髓情況。淋巴瘤骨髓侵犯超過25%或發(fā)現(xiàn)骨髓功能不良者不宜接受Zevalin或Bexxar治療[18]。
在ASCO 2004會(huì)議上報(bào)告了化療后放射免疫治療作為濾泡性非霍奇金淋巴瘤的一線治療的三項(xiàng)II期臨床研究（見表6）。所有三項(xiàng)研究聯(lián)合組的完全緩解率均超過80%，而且患者耐受性良好。其中僅Leonard等開展的研究隨訪了4.4年，但中位無進(jìn)展生存期仍未達(dá)到，72%的腫瘤完全緩解患者仍處于完全緩解狀態(tài)。進(jìn)一步結(jié)論仍需長(zhǎng)期隨訪[19-21]
二、主動(dòng)免疫治療
B細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)同一種腫瘤特異性免疫球蛋白，后者獨(dú)特的可變區(qū)被稱為獨(dú)特型（Id），可作為免疫治療的靶點(diǎn)。Levy等報(bào)告了采用獨(dú)特型疫苗治療濾泡性淋巴瘤的第一個(gè)臨床研究。在接受標(biāo)準(zhǔn)方案化療后，41例非霍奇金淋巴瘤患者接受了偶聯(lián)鑰孔血藍(lán)蛋白的自體獨(dú)特型蛋白作為輔助性免疫治療。20例患者(49%) 對(duì)獨(dú)特型抗原產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，其中2例原有殘留病灶的患者達(dá)到腫瘤完全緩解。免疫應(yīng)答患者的中位無疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存時(shí)間均明顯高于無免疫應(yīng)答患者[22]。在隨后的一項(xiàng)II期臨床研究中，33例初診濾泡性淋巴瘤患者接受CTX＋ADM＋VP-16＋PDN方案達(dá)到完全緩解。6個(gè)月后，這些患者開始接受Id-KLH疫苗聯(lián)合GM-CSF免疫治療，每月一次皮下注射，共五次。其中20例患者完成了全部免疫治療。在免疫24至48小時(shí)內(nèi)，36%的患者局部皮膚出現(xiàn)紅斑，33%的患者局部皮膚出現(xiàn)硬化。顯微鏡觀察可見嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的局部浸潤(rùn)�？偟膩碚f，45%的患者對(duì)自體Id蛋白產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)。其中大部分患者出現(xiàn)了腫瘤特異性的CD8＋T細(xì)胞，具有殺傷自體腫瘤細(xì)胞的作用。經(jīng)過隨訪36個(gè)月以上，在20例完成全部免疫治療的患者中有18例仍處于持續(xù)完全緩解狀態(tài)。而如果單用化療，預(yù)計(jì)超過50%的濾泡性淋巴瘤患者將在這一時(shí)段出現(xiàn)復(fù)發(fā)。基于這項(xiàng)研究，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所正在開展多中心隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究。
Id蛋白疫苗一個(gè)主要的缺點(diǎn)在于疫苗的生產(chǎn)過程、耗時(shí)。DNA疫苗以其制備簡(jiǎn)單也受到人們的關(guān)注。Timmerman等報(bào)告了一項(xiàng)I/II期臨床研究，觀察了裸DNA Id疫苗治療12例濾泡性淋巴瘤的安全性和免疫原性。采用源自患者腫瘤的編碼免疫球蛋白的DNA作為疫苗�；颊呓�(jīng)化學(xué)治療達(dá)到完全緩解后，每月一次肌注DNA疫苗，共三次。采用劑量爬升的方式，分為200 μg、600 μg和1800 μg三個(gè)劑量級(jí)。每四名患者采用同一個(gè)劑量級(jí)。在免疫第一階段，7例出現(xiàn)體液免疫（4例）或細(xì)胞免疫（4例）。未觀察到抗Id抗體。在免疫的第二階段，采用肌肉注射和皮下注射1800 μg，12例患者中9例出現(xiàn)體液免疫（6例）或細(xì)胞免疫（4例）。在免疫第三階段，采用 GM-CSF DNA 500 μg 聯(lián)合Id DNA 1800 μg 。12例患者中8例出現(xiàn)體液免疫或細(xì)胞免疫，比第二階段比較并未進(jìn)一步增加。整個(gè)試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)[23]。
樹突狀細(xì)胞（DC細(xì)胞）目前發(fā)現(xiàn)功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞。在激活CD4＋和CD8＋T細(xì)胞所必需的共刺激信號(hào)作用下，DC細(xì)胞可對(duì)抗原進(jìn)行攝取、加工和提呈。DC細(xì)胞可從外周血中分離，體外誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生。將DC細(xì)胞與抗原共培養(yǎng)可作為細(xì)胞疫苗。培養(yǎng)過程中可加用鑰孔血藍(lán)蛋白。目前已有許多臨床研究觀察了DC細(xì)胞用于惡性淋巴瘤的免疫治療。由Timmerman等報(bào)告的一項(xiàng)臨床研究中，35例濾泡性淋巴瘤患者接受化學(xué)治療，其中25例達(dá)到第一次腫瘤緩解。隨后這25例患者接受獨(dú)特型抗原-鑰孔血藍(lán)蛋白負(fù)載樹突狀細(xì)胞治療，其中23例完成了疫苗治療，結(jié)果65%的患者出現(xiàn)了抗獨(dú)特型抗原的T細(xì)胞免疫反應(yīng)或體液免疫反應(yīng)。中位隨訪43個(gè)月，70%的患者仍保持腫瘤無進(jìn)展[24]。正是這項(xiàng)研究促成人們將類似的設(shè)計(jì)推廣到另外兩項(xiàng)III期隨機(jī)臨床研究，目前正在進(jìn)行中。近來還有人嘗試將經(jīng)基因修飾的腫瘤細(xì)胞用于腫瘤免疫試驗(yàn)性治療。
 三、過繼性免疫治療
臨床前研究顯示，T細(xì)胞治療在小鼠模型可根治白血病、淋巴瘤。臨床研究顯示，異體骨髓移植后輸注的異基因EB病毒特異性T細(xì)胞可使EB病毒誘導(dǎo)淋巴瘤患者達(dá)到完全緩解[25]。最近一項(xiàng)研究表明，異基因EBV細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）過繼性免疫治療對(duì)于復(fù)發(fā)性、難治性的EB病毒陽(yáng)性霍奇金淋巴瘤是安全、有效的[26]。 
四、Bcl-2反義寡核苷酸Oblimersen（G3139）
Oblimersen是靶向Bcl-2第6個(gè)外顯子開放閱讀框的反義寡核苷酸。Bcl-2在許多套細(xì)胞淋巴瘤標(biāo)本中呈高表達(dá)。一項(xiàng)多中心II期臨床研究提示患者對(duì)Oblimersen的耐受性良好，對(duì)復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者有效，尤其對(duì)未曾化療的患者效果更好。Oblimersen 可與美羅華聯(lián)合應(yīng)用[27]。 
五、小分子靶點(diǎn)藥物蛋白酶體抑制劑Bortezomib
目前認(rèn)為，腫瘤發(fā)生的特征在于調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、功能和凋亡的正常細(xì)胞信號(hào)通路發(fā)生了異常改變。蛋白酶體參與胞內(nèi)蛋白的降解過程，可識(shí)別并降解被帶有泛素化標(biāo)記的蛋白，其中包括細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白。與正常細(xì)胞相比較，惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)蛋白酶體抑制劑更為敏感。其部分機(jī)理在于腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞周期和凋亡檢查點(diǎn)突變的逆轉(zhuǎn)與旁路重建有關(guān)；另外，惡性腫瘤細(xì)胞也更依賴于蛋白酶體體系去除異常蛋白以及依賴NF-κB通路的激活而維持腫瘤細(xì)胞的耐藥性和放療抵抗性。Bortezomib能特異性抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)26S蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶（chymotrypsin-like）活性，對(duì)一系列細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生影響，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。一項(xiàng)多中心Ⅱ期開放性臨床研究顯示，在202例復(fù)發(fā)性和頑固性多發(fā)性骨髓瘤患者中，其中92%的患者先前至少接受過3種藥物治療，并且先前治療對(duì)91%的患者無效。共193例患者可評(píng)價(jià)臨床療效。結(jié)果示有效率（CR+PR+MR）為35%，中位總生存期為16個(gè)月，中位緩解時(shí)間為12個(gè)月[28]�；�于該項(xiàng)研究，2003年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)千年制藥公司Bortezomib注射劑（Velcade）上市，用于治療先前至少用過2種藥物治療和最近1次治療顯示病情加重的多發(fā)性骨髓瘤。它是美國(guó)近十年來第一個(gè)被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的藥物，同時(shí)也是第一個(gè)蛋白酶體抑制劑藥物。
2004年ASCO會(huì)議上，Connor等報(bào)告了蛋白酶體抑制劑Bortezomib治療復(fù)發(fā)性或難治性惰性淋巴瘤的臨床研究[29]。在25例患者包括了3例小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、9例濾泡性淋巴瘤、11例套細(xì)胞淋巴瘤和2例邊緣區(qū)淋巴瘤。其中24例先前接受過以下化學(xué)治療：60%的患者接受過CHOP +/- R方案治療；20%的患者接受過CVP +/- R方案治療；15%的患者接受過以嘌呤類藥物為基礎(chǔ)的化學(xué)治療；12%的患者接受過外周血干細(xì)胞支持下的大劑量化學(xué)治療；還有8% 的患者接受過放射免疫治療。Bortezomib的用法是1.5 mg/m2，每周兩次，連用兩周，每三周重復(fù)。除一例出現(xiàn)III度感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性外，其他患者均未出現(xiàn)III度或IV度的毒性。結(jié)果小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤患者均在第二或第四個(gè)療程后達(dá)到腫瘤穩(wěn)定。在9例可評(píng)價(jià)療效的濾泡性淋巴瘤患者中，6例均達(dá)到腫瘤緩解，其中1例達(dá)到持續(xù)完全緩解。2例邊緣區(qū)淋巴瘤患者在治療2療程后達(dá)到部分緩解。在10例可評(píng)價(jià)療效的套細(xì)胞淋巴瘤患者中，5例達(dá)到部分緩解。提示蛋白酶體抑制劑Bortezomib對(duì)惰性淋巴瘤的某些亞型具有肯定的療效。另外，目前正在開展蛋白酶體抑制劑Bortezomib單藥治療霍奇金淋巴瘤以及聯(lián)合Bcl-2反義寡核苷酸G3139治療惡性淋巴瘤的I/II期臨床研究。 （參考文獻(xiàn)略）
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