導(dǎo)讀：結(jié)腸癌和直腸癌總稱大腸癌，在環(huán)境或遺傳等多種致癌因素作用下發(fā)生的惡性病變預(yù)后不良，是常見的消化道惡性腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)我國屬于低發(fā)區(qū)，但近年有上升趨勢。因此，做好教育宣傳，是預(yù)防結(jié)直腸癌的最佳方法。中西醫(yī)結(jié)合治療相互相承，中醫(yī)不僅可彌補(bǔ)西醫(yī)治療的不足，還可從整體出發(fā)，辨證施治，抑制癌細(xì)胞生長及增殖，控制擴(kuò)散轉(zhuǎn)移癥狀，與其他療法聯(lián)合應(yīng)用還可提高療效。

腫瘤生物免疫治療——研究進(jìn)展


轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療進(jìn)展
作者：沈琳　北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院 2007-3-9
 
引言
奧沙利鉑、伊立替康和氟尿嘧啶類藥物仍是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）化療的三大類藥物。卡培他濱作為氟尿嘧啶的前體口服制劑，在體內(nèi)須經(jīng)胸苷酸磷酸化酶TP酶活化方可轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚援a(chǎn)物發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。與傳統(tǒng)的FU/LV（甲酰四氫葉酸）或LV5FU2相比，有效率、TTP相當(dāng)，除手足綜合征外，無論血液學(xué)毒性還是非血液學(xué)毒性均明顯下降。以這些藥物為基礎(chǔ)組成的化療方案在一、二線結(jié)直腸癌的治療中已達(dá)成共識。以5-FU/卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑組成的FOLFOX/XELOX方案和聯(lián)合CPT-11組成FOLFIRI/XELIRI方案治療結(jié)直腸癌可以互為一、二線。在具體的臨床實(shí)踐中，以上化療藥物聯(lián)合方案的用藥順序并無定論。初始治療的選擇可能取決于特定患者的具體情況，如患有基礎(chǔ)神經(jīng)病變者常首選含伊立替康方案，患有慢性腸道功能障礙者常首選奧沙利鉑方案。事實(shí)上，晚期結(jié)直腸癌患者的總生存與患者是否能夠全部接受到氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康三種藥物有關(guān)。
近年有關(guān)術(shù)后輔助治療，stop and go策略和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移綜合治療以及以抗VEGF單克隆抗體（貝伐單抗，Bevacizumab）和抗EGFR的Ig1單克隆抗體（西妥昔單抗，Cetuximab）為代表的靶向藥物在mCRC的治療作用成為新的研究熱點(diǎn)。
OPTIMOX即stop and go 策略
FOLFOX和FOFOIRI在mCRC中已成為標(biāo)準(zhǔn)的一線或二線治療方案，最新的研究集中在化療獲益后的后續(xù)治療問題。一直以來，結(jié)直腸癌的化療主張以連續(xù)化療直至患者病情進(jìn)展成不能耐受，致使患者常常承受生命不息、化療不止的痛苦。OPTIMOX 1和OPTIMOX 2的臨床研究打破了這一壁壘。OPTIMOX1臨床研究采用隨機(jī)對照方法，在累積神經(jīng)毒性出現(xiàn)前停止給予含奧沙利鉑的FOLFOX7方案，然后用LV5FU2維持治療12周期，在疾病進(jìn)展前、神經(jīng)感覺異常基本恢復(fù)后再次開始應(yīng)用第二階段FOLFOX7，與常規(guī)的連續(xù)應(yīng)用FOLFOX4方案直至患者病情進(jìn)展或不能耐受組進(jìn)行對照，結(jié)果表明，兩組客觀療效相似；而且第二階段應(yīng)用FOLFOX7者仍有69.4%的患者獲益，生存期有所改善。而3～4度不良反應(yīng)減少, 特別是在LV5FU2階段, Ⅲ度神經(jīng)毒性明顯減少；從而改善了奧沙利鉑連續(xù)應(yīng)用帶來的神經(jīng)感覺異常等不良反應(yīng)，并且達(dá)到了延長生存期的目的。OPTIMOX2則在維持期徹底停止化療與維持治療組比較，二組均直至腫瘤進(jìn)展方重新開始FOLFOX7的治療。結(jié)果顯示，二組的中位疾病控制時(shí)間分別為36周和41周，后者略有優(yōu)勢，與此類似，R.Labianca比較了FOLFIRI化療持續(xù)2月停止2月的方案與FOLFIRI化療持續(xù)進(jìn)行的方案，發(fā)現(xiàn)兩組的有效率、腫瘤無進(jìn)展時(shí)間和總生存期均相當(dāng)，這種打打停停(stop and go)策略改變了目前的單一治療模式，使化療更能按照腫瘤的生物學(xué)行為和患者的病理生理特點(diǎn)進(jìn)行，并改善了生活質(zhì)量，減少了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且為今后的靶向藥物治療也提供了另一可能的維持治療模式（OPTIMOX 3）。
結(jié)直腸癌輔助治療
對于Ⅲ期結(jié)腸癌的輔助化療基本達(dá)成共識，即術(shù)后進(jìn)行6個(gè)月的FLOFOX、5-FU、LV5FU2或卡培他濱、XELOX輔助化療將使患者受益。伊立替康已被證明應(yīng)用于結(jié)直腸癌的輔助化療中不能改善患者生存，而且毒副反應(yīng)大。另外近年來開始了貝伐單抗(NSABP C08和AVANT)、西妥昔單抗(N0147和PETACC88)等分子靶向治療藥物應(yīng)用于輔助化療的研究，國內(nèi)許多單位參加了部分臨床研究。
但對于Ⅱ期結(jié)腸癌是否需要輔助化療尚有爭議。QUASAR研究和MOSAIC試驗(yàn)結(jié)果顯示，如果對所有Ⅱ期的患者都給予輔助化療，將僅有3%～6%的患者獲益。但是多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析顯示針對高危Ⅱ期患者還是推薦輔助化療，高危因素除包括傳統(tǒng)的T4、穿孔、梗阻、淋巴結(jié)檢測數(shù)目小于12個(gè)、組織學(xué)分型差、脈管神經(jīng)受侵犯等，最近研究尚提出p53、RAS、mad2突變等分子水平的標(biāo)志物亦具有重要意義，如目前正在進(jìn)行的E5202試驗(yàn)，在檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和18q雜合性缺失（LOH）后，將入組患者分為高危組（MSS/18qLOH，MSI-L/18qLOH）和低危組（MSS/18Qloh(-)，MSI-L/18qLOH(-)，MSI-H/18qLOH±），高危組予FOLFOX加或不加貝伐單抗的輔助化療，低危組僅予觀察，結(jié)果正在觀察之中。
結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的化療
結(jié)直腸癌約60%的患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，而局限于肝的占50%左右。由于手術(shù)技術(shù)的提高，手術(shù)死亡率降低，能夠得到手術(shù)完全切除的肝轉(zhuǎn)移患者5年生存率達(dá)到29%～39%，有的甚至達(dá)到50%。這是化療以及目前靶向藥物治療所不能達(dá)到的，但畢竟在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，能夠進(jìn)行R0切除的患者僅有10%～30%。如何提高手術(shù)切除率或使原本不能手術(shù)的患者通過新輔助治療達(dá)到手術(shù)治療的目的是近來臨床關(guān)注熱點(diǎn)。
目前研究表明術(shù)前新輔助化療：FOLFOX或FOLFIRI等化療方案可以使10%～30%的不能切除的肝轉(zhuǎn)移患者再次獲得R0切除機(jī)會(huì)，而且三藥配合：FOLOXIRI方案可進(jìn)一步提高肝轉(zhuǎn)移切除率。
2006年ASCO一項(xiàng)EORIC臨床研究表明，術(shù)前FOLFOX4化療可以縮小腫瘤直徑，術(shù)后繼續(xù)FOLFOX4 6個(gè)周期輔助化療，防止術(shù)后復(fù)發(fā)，目前結(jié)果尚未得知，相信今年底明年初將得到初步結(jié)果。隨著多學(xué)科綜合治療的發(fā)展，生物醫(yī)學(xué)模式的改變，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療將成為主要趨勢。
老年結(jié)直腸癌患者的化療
2006年ASCO年會(huì)上，Goldberg教授回顧分析４個(gè)臨床試驗(yàn)中3742例應(yīng)用FOLFOX4方案患者，其中617例年齡≥70歲，結(jié)果顯示無論是輔助治療及mCRC的一線治療、無病生存期及總生存期與5FU/LV比較都有明顯改善。而二線治療與5-FU/LV相似，安全性方面與年輕人相比無明顯差異，僅中性粒細(xì)胞和血小板減少癥的發(fā)生率略高，用藥劑量強(qiáng)度亦無減低，從而對老年人結(jié)直腸癌的化療提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。
化療聯(lián)合靶向藥物治療結(jié)直腸癌
貝伐單抗是迄今為止作用最肯定的血管生長抑制劑，在mCRC中已被批準(zhǔn)作為一線用藥。與FOLFIRI聯(lián)合應(yīng)用可將總生存期延長30%，BEAT研究正在觀察其與FOLFOX、CAPOX和卡培他濱一線治療mCRC的安全性。目前對于貝伐單抗的研究進(jìn)一步細(xì)化，如評價(jià)貝伐單抗聯(lián)合化療出現(xiàn)腸穿孔的高危因素，貝伐單抗劑量調(diào)整后的有效性，貝伐單抗對手術(shù)的影響，貝伐單抗同時(shí)聯(lián)合放化療等等。隨著貝伐單抗在結(jié)直腸癌治療中的地位日趨重要，深入研究尚需不斷進(jìn)行。
西妥昔單抗可高效阻斷表皮生長因子受體的表達(dá)，已被53個(gè)國家和地區(qū)批準(zhǔn)單藥或與伊立替康聯(lián)合用于伊立替康治療失敗的mCRC。2006年ASCO年會(huì)共報(bào)道了17篇西妥昔單抗治療結(jié)直腸癌的研究，其中MABEL研究進(jìn)一步驗(yàn)證了西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療單用伊立替康失敗的mCRC的有效性和安全性，而CALGB 80203研究結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI 或FOLFOX方案均可提高二者的有效率，而且與XELIRI和XELOX聯(lián)合治療亦有較高的有效率和可行性。Ⅱ期臨床研究還發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療mCRC，療效超過80%。值得注意的是西妥昔單抗作用靶點(diǎn)是EGFR，但臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其療效與EGFR表達(dá)不完全相關(guān)，而與患者皮膚的反應(yīng)相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)與基因突變類型或EGFR基因拷貝量相關(guān)，但西妥昔單抗與患者腫瘤分子標(biāo)志物的表達(dá)相關(guān)性尚不明了，有待于進(jìn)一步探索。西妥昔單抗現(xiàn)在已經(jīng)在我國上市，相信不久我們也將得到中國人的治療資料。
目前，有關(guān)多個(gè)靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用以及在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助、輔助治療中的應(yīng)用也在開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但靶向藥物的治療更多可能與腫瘤的分子分型相關(guān)，所以進(jìn)一步的探索結(jié)直腸癌患者的分子生物學(xué)行為，將為靶向藥物的療效提供更好的結(jié)果。相信隨著靶向藥物的深入研究，患者的生存期將有可能突破3年，但目前對于中國現(xiàn)實(shí)來說，藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)不能不考慮，如何在中國現(xiàn)實(shí)情況下讓更多的患者接受更合理的治療，或者選用我國自主知識產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品，如血管內(nèi)皮抑素（恩度），將成為我國腫瘤學(xué)界的研究方向。
 
參考文獻(xiàn)（略）



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