【藥品名稱】
商品名：美羅華
通用名：利妥昔單抗注射液

【成份】
本品主要成份為利妥昔單抗。
本藥除活性成份外，尚含有以下非活性成份：枸櫞酸鈉，聚山梨醇酯80，氯化鈉和注射用水。本藥為無色澄清液體，貯存于無菌，無防腐劑，無致熱原的單劑瓶中。

【性狀】
本品為淡黃色澄明液體，無異物，絮狀物及沉淀。

【藥理作用】
利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞，但在造血干細(xì)胞，后B細(xì)胞，正常血漿細(xì)胞，或其他正常組織中不存在。該抗原表達(dá)于95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非何杰氏淋巴瘤。在與抗體結(jié)合后，CD20不被內(nèi)在化或從細(xì)胞膜上脫落。CD20不以游離抗原形式在血漿中循環(huán)，因此，也就不會(huì)與抗體競(jìng)爭性結(jié)合。利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合，并引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)和抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性(ADCC)。此外，體外研究證明，利妥昔單抗可使藥物抵抗性的人體淋巴細(xì)胞對(duì)一些化療藥的細(xì)胞毒性敏感。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
給病人每平方米體表面積125 mg，250 mg，或375 mg的本藥靜脈滴注，每周1次，共4次，病人的血清抗體濃度隨劑量的增加而增加。在給予每平方米體表面積375 mg的病人中，在第一次滴注后，利妥昔單抗的平均血清半衰期為68.1小時(shí)，最大濃度為238.7 ug/mL，平均血漿清除率為0.0459 L/hr。在第四次滴注后，平均血清半衰期，最大濃度和血漿清除率分別是189.9小時(shí)，480.7 ug/mL和0.0145 L/hr。此外，利妥昔單抗的血清濃度在緩解病人中的增高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其典型意義是在3-6個(gè)月后仍可測(cè)到利妥昔單抗。在第一次給藥后，中位外周B淋巴細(xì)胞數(shù)明顯降低至正常水平以下，6個(gè)月后開始恢復(fù)，在治療完成的9-12個(gè)月后恢復(fù)正常水平。

【適應(yīng)癥】
適用于復(fù)發(fā)或化療抵抗性B淋巴細(xì)胞型的非何杰金氏淋巴瘤的病人。

【用法用量】
成人作為成年病人的單一治療藥，推薦劑量為每平方米體表面積375 mg，靜脈給入，每周1次，共4次，并適合門診用藥。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。
推薦首次滴入速度為50 mg/hr，隨后可每30分鐘增加50 mg/hr，最大可達(dá)400 mg/hr。如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時(shí)減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開始可為100 mg/hr，每30分鐘增加100 mg/hr，最大可達(dá)到400 mg/hr。配置好的輸注液不應(yīng)靜脈推注或快速滴注。
兒童本藥在兒童中應(yīng)用的安全性和療效尚未確定。

【不良反應(yīng)】
臨床試驗(yàn)中觀察到以下副作用。這些病人大多數(shù)曾接受過多種治療而且預(yù)后較差，這里所列的副作用不一定與使用本藥治療有關(guān)。
滴注相關(guān)癥候首先表現(xiàn)為發(fā)熱和寒顫，主要發(fā)生在第一次滴注時(shí)，通常在2個(gè)小時(shí)內(nèi)。其他隨后的癥狀包括惡心，蕁麻疹/皮疹，疲勞，頭痛，瘙癢，支氣管痙攣/呼吸困難，舌或喉頭水腫（血管神經(jīng)性水腫），鼻炎，嘔吐，暫時(shí)性低血壓，潮紅，心律失常，腫瘤性疼痛。其次常見的是原有的心臟病，如心絞痛和充血性心力衰竭加重。用藥的不良反應(yīng)隨著滴注的繼續(xù)而減輕。
少數(shù)病人發(fā)生出血性副作用，常常是輕微和可逆性的。嚴(yán)重的血小板減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為1.8%，嚴(yán)重貧血的發(fā)生率為1.4%。
盡管本藥可誘發(fā)B淋巴細(xì)胞的清除，并與血清免疫蛋白減少有關(guān)，但在病人中，感染的發(fā)生率并不比預(yù)期的高，嚴(yán)重感染的發(fā)生明顯少于傳統(tǒng)化療。在治療期間及治療后1年內(nèi)，病人中的感染發(fā)生率分別為17%和12%，這些感染是常見的，非機(jī)會(huì)致病菌感染，而且是輕微的。
本藥單一治療在臨床上并未引起明顯的肝腎毒性，僅觀察到肝功能參數(shù)的輕微、暫時(shí)上升。發(fā)生1%以上的副反應(yīng)如下：
全身反應(yīng)：腹痛，背痛，胸痛，頸部痛，不適，腹脹，滴注部位疼痛。
心血管系統(tǒng)：高血壓，心動(dòng)過緩，心動(dòng)過速，體位性低血壓，血管擴(kuò)張。
胃腸道：腹瀉，消化不良，厭食。
血液和淋巴系統(tǒng)：白細(xì)胞減少，淋巴結(jié)病。
代謝和營養(yǎng)紊亂：高血糖，周圍性水腫。LDH增高，水腫，體重減輕，面部水腫，低血鈣，尿酸升高。
肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛，肌痛，骨痛，張力過高。
神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈，焦慮，抑郁，感覺異常，躁動(dòng)，失眠，緊張，嗜睡，神經(jīng)炎。
呼吸道：咳嗽，哮喘，喉痙攣。
皮膚及附件：盜汗，出汗，皮膚干燥。
特殊感覺：淚腺分泌紊亂，耳痛，味覺障礙。
泌尿生殖系統(tǒng)：排尿困難，血尿。
其他的少于1%病人發(fā)生的嚴(yán)重副作用如下：凝血功能紊亂 ；肌酸磷酸激酶增加，高血鈣 ；自發(fā)性骨折 ；皮膚腫瘤復(fù)發(fā)。

【禁忌】
禁用于已知對(duì)該產(chǎn)品的任何成分及鼠蛋白高敏感的病人。哺乳期婦女、兒童。

【注意事項(xiàng)】
在與本藥治療的相關(guān)癥候中，曾發(fā)生過暫時(shí)性低血壓和支氣管痙攣。以前曾患有肺部疾病的病人發(fā)生支氣管痙攣的危險(xiǎn)性可能會(huì)增高。此時(shí)應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停止使用本藥滴注，并給予止痛劑、抗過敏藥，或必要時(shí)靜脈輸入生理鹽水或支氣管擴(kuò)張藥，癥狀均可減輕。由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時(shí)性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時(shí)及輸入過程中停止抗高血壓藥治療，對(duì)有心臟病病史的病人(如心絞痛，心律不齊或心衰)應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。
病人在靜脈給予蛋白制品治療時(shí)，可能會(huì)發(fā)生過敏樣或高敏感性反應(yīng)。若用本藥時(shí)發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)給予抗過敏治療，如腎上腺素、抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇。
對(duì)中性白細(xì)胞數(shù)少于1.5 x 109/L和/或血小板數(shù)少于75 x 109/L的病人，使用該藥要謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@類病人的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)有限。在本藥治療期間，應(yīng)注意定期觀察全血細(xì)胞數(shù)，包括血小板數(shù)。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：現(xiàn)今仍不知道利妥昔單抗是否對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力有影響，但迄今為止有關(guān)藥理作用和副作用的報(bào)道并未表明有這樣的影響。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
尚未進(jìn)行利妥昔單抗的動(dòng)物生殖毒理學(xué)研究，也不知道本藥治療對(duì)孕婦的胎兒是否有損害，以及是否會(huì)影響孕婦的生育功能。但是已知免疫球蛋白lgG能通過胎盤屏障，故除非其可能的好處超過潛在的危險(xiǎn)，本藥不應(yīng)用于孕婦。育齡婦女在使用本藥治療的12個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。現(xiàn)今仍不知道利妥昔單抗是否會(huì)被分泌到乳汁中。但是因母體lgG能被分泌到母乳中，故本藥不應(yīng)用于哺乳期婦女。

【藥物相互作用】
目前尚未見本藥與其他藥物相互作用的報(bào)道。當(dāng)病人存在人抗鼠抗體(HAMA)或人抗嵌合抗體(HACA)滴度時(shí)，若使用其他診斷或治療性單克隆抗體，會(huì)產(chǎn)生過敏或高敏反應(yīng)。

【藥物過量】
尚無人體過量使用的臨床實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，尚無實(shí)驗(yàn)單一劑量超過每平方米500 mg的用法。

【用藥須知】
在無菌條件下抽取需要量的本藥，將其稀釋于含無菌、無致熱原的0.9%的生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，制成濃度為14 mg/mL的利妥昔單抗液體，輕輕顛倒輸液袋以混合溶液并防止起泡沫。因產(chǎn)品不含抗微生物防腐劑和抑菌劑，故必須采用無菌技術(shù)。胃腸外給藥，在給藥前應(yīng)肉眼檢查有無顆粒或變色。在本藥和聚氯乙烯、聚乙烯袋及輸液裝置間未發(fā)現(xiàn)配伍禁忌。

【貯藏】
瓶裝制劑應(yīng)保存于2-8°C，未稀釋的藥瓶應(yīng)避光。配置好的本藥液體，室溫可存放12小時(shí)。如配置好的液體不能立即使用，在未受室溫影響其穩(wěn)定性時(shí)，將其存放于冰箱中(2-8°C)，可保存24小時(shí)。

【規(guī)格】
500mg/50ml

【有效期】
30個(gè)月。

【批準(zhǔn)文號(hào)】
國藥準(zhǔn)字J20080053

【生產(chǎn)企業(yè)】
F.Hoffmann-La Roche Ltd.
豪夫邁-羅氏公司

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