盡管胰腺癌在影像學診斷、化療、圍手術期治療和系統治療方面取得了一定進展,但胰腺癌患者的生存率和死亡率與以前相比無顯著降低。所有分期的胰腺癌患者1年生存率約為20%,5年生存率只有不到5%。盡管外科手術是胰腺癌治療的基石,并且是治愈腫瘤唯一可能的有效方法,但所有患者仍會在術后7年內死亡。以下結合近年研究進展對胰腺癌的病因、危險因素、臨床癥狀和體征、診斷及治療進行介紹,供讀者參考。
胰腺癌病因及危險因素
眾所周知,遺傳和環境因素是胰腺癌的主要病因。男性胰腺癌發病率高于女性,60~80歲的高齡人群易發胰腺癌。
大約10%的胰腺癌發病歸因于遺傳因素,家族性乳腺癌、遺傳性非息肉性結腸癌、Peutz-Jeghers綜合征和家族性非典型性多發性黑色素瘤是與胰腺癌相關的家族性腫瘤綜合征。有胰腺癌家族史的患者17%存在BRCA2突變,這可能是胰腺癌最重要的基因突變。在同時存在胰腺癌和黑素瘤的家族中還發現了p16INK4a突變。
種族因素可能影響胰腺癌的自然病程。在美國進行的一項納入1萬多例患者的研究中,與黑人和白人相比,亞洲人癌癥發病率較低。對該現象目前還沒有明確的解釋,可能要歸因于環境暴露和遺傳因素。
吸煙是胰腺癌的一個確切危險因素。吸煙者胰腺癌發病危險是不吸煙者的1.5~3倍。脂肪含量高的飲食也與胰腺癌相關。工作中經常接觸甲醛、有機氯或氯化烴等物質也會導致罹患胰腺癌的危險增加。
慢性胰腺炎、糖尿病、膽石癥和病理性肥胖等疾病可能增加胰腺癌危險。有酒精性和非酒精性慢性胰腺炎病史者,其胰腺癌發病危險增加10~20倍,有遺傳性胰腺炎病史者胰腺癌累計危險較有其他任何已知危險因素者高30%~40%,但是大約只有3%~4%的胰腺癌可能與慢性胰腺炎有關。2型糖尿病患者胰腺癌發病危險增加1.3~2倍,膽石癥在胰腺癌發病中的作用還不確定。與體質指數正常者相比,肥胖患者發生胰腺癌的危險估計為19%。
胰腺癌的診斷臨床癥狀和體征
胰腺癌常沒有特異性的早期預警癥狀,只有當腫瘤足夠大,影響胃、肝或鄰近器官功能時才出現癥狀。腹痛和消瘦可能是首發癥狀。胰腺癌疼痛是一種模糊的上腹疼痛,可放射至背部,仰臥位加重,蜷縮位減輕。據報道,腹痛或背痛可能是腫瘤已不可切除的一種不詳預兆。Kelsen發現,沒有疼痛的胰腺癌55%可切除,而有疼痛的胰腺癌只有25%可切除。與此相似,沒有疼痛的胰腺癌在可切除階段,患者的中位生存期為21.9個月,而有疼痛的胰腺癌,患者中位生存期僅為9.2個月。
在少數患者中,遲發型糖尿病或原因不明的急性胰腺炎發作可能是胰腺癌的首發癥狀。50歲前患胰島素依賴性糖尿病者、非肥胖者和有糖尿病家族史者,發生胰腺癌的可能性增大。約80%的胰腺癌發生在胰頭,引起阻塞性黃疸,還可能存在Courvoisier癥。胃排空延遲引起的消化不良和十二指腸梗阻引起的嘔吐可能是晚期胰腺癌的表現。另外,膽道梗阻引起排便習慣改變和腹瀉也可能是晚期胰腺癌的另一種癥狀。有些臨床特征如體重快速下降、腹水、腹塊以及鎖骨上淋巴結病通常預示腫瘤已不可切除。
影像學檢查
影像學技術的發展使小腫瘤和早期階段腫瘤得以及時診斷,但是不能診斷出剖腹手術才能發現的小腫瘤、肝臟轉移灶或腹膜播散。
1. 增強CT
增強CT被認為是胰腺癌分期的金標準,其預測胰腺癌是否可切除的精確性達90%~100%。由于增強CT檢測淋巴結轉移、微小局部腫瘤擴散、小的肝轉移病灶和直徑<1 cm胰腺癌的精確性低,故鑒別潛在可切除的小腫瘤欠精確。據報道,螺旋CT在確定腫瘤的可切除性、原發腫瘤的范圍、局部擴散、血管浸潤和遠處轉移方面的精確性分別為83%、73%、74%、83%和88%。
2. 超聲內鏡(EUS)
EUS為首選的影像學診斷方法,結合胃和十二指腸掃描能有效評估整個胰腺并發現微小病變。EUS對腫瘤分期診斷的精確性為78%~94%,對淋巴結分期的精確性為64%~82%。EUS引導下的細針穿刺(EUS-FNA)可對原發腫瘤、淋巴結和遠處轉移灶進行組織學診斷,當EUS-FNA 結果不影響胰腺癌治療時,為防止腫瘤播散,應避免此項操作。與CT相比,EUS在判斷腫瘤大小和淋巴結受累方面更精確,對于可切除性胰腺癌是一種性價比最高的診斷方法。
3. 磁共振成像(MRI)
對胰腺癌分期的作用,MRI等同于或優于CT,MRI診斷腫瘤肝轉移的能力高于CT,診斷淋巴結浸潤的精確性與CT相似。磁共振胰膽管成像(MRCP)和磁共振血管成像(MRA)能提供胰膽管異常和血管受累的額外信息(圖2)。
4.內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)
ERCP可以提供主胰管及其分支的詳細胰造影圖像,揭示導管系統的形態學改變(圖3)。ERCP下可以進行胰管的活檢、刷細胞學檢查,收集胰液進行細胞學檢查和基因分析,引入胰管內超聲探頭有助于診斷導管內和胰腺實質內病變。
5. 腹腔鏡檢查
腹腔鏡檢查能夠鑒別小的腹膜或肝轉移灶,同時聯合腹腔鏡超聲(LUS)和腹膜細胞學檢查,能在10%~35%的患者中發現腹腔和肝內隱性轉移灶,其他影像學檢查無法發現這些病灶。
沒有一種單一的影像學檢查可以對胰腺癌進行診斷和分期,即使聯合應用仍有1/3以上不可切除性腫瘤被漏診。為了避免不必要剖腹探查的花費和并發癥,手術前常規使用腹腔鏡診斷可切除性腫瘤是合理的。
胰腺癌治療
標準胰十二指腸切除術(PD)和擴大淋巴結清除術(ELND)
既往的一些非隨機回顧性研究提示, 對胰腺癌患者進行ELND可以提高長期生存率。隨后的一些前瞻性隨機研究比較了PD和ELND的治療效果。
在Pedrazzoli等進行的多中心隨機研究中,81例胰頭癌患者分別接受標準PD或ELND治療,但兩組生存率無顯著差異。Farnell等的研究也顯示,接受ELND的患者并未達到更長的生存期。近期一些前瞻性研究也未能證明根治性手術能提高胰腺癌患者生存率。
標準胰十二指腸切除術和保留幽門的胰十二指腸切除術(PPPD)
一些隨機前瞻性試驗觀察了PD和PPPD治療胰頭癌的有效性,Seiler等的研究納入了110例患者,結果顯示上述兩種手術療效相同,只是接受PPPD的患者手術時間可能較短、失血減少,并且術后6個月就能恢復工作。但兩組患者的總生存率、腫瘤復發率和生活質量無差異。
輔助治療
1. 可切除性胰腺癌
可切除的腫瘤只占胰腺癌的15%~20%,考慮到單獨外科手術治愈率低,研究者們試圖通過一些輔助治療來提高生存率。
歐洲胰腺癌研究組試驗1(ESPAC-1)顯示,可切除性胰腺癌術后切緣癌細胞陰性,隨即進行全身化療對延長患者生存率有一定作用。ESPAC-3比較了單獨手術治療和術后輔助吉西他濱或5-FU化療的療效,其他研究包括聯合應用化學免疫抑制劑和放療或動脈內應用細胞生長抑制劑。
對可切除性胰腺癌,術后輔助治療似乎可提高生存率。化放療可能對手術切緣癌細胞陽性的患者有用。化療、放療以及一些以生長因子受體或血管內皮生長因子(VEGF)受體為靶向的治療對胰腺癌的療效仍需要大規模隨機試驗來評估。
2. 局部浸潤性胰腺癌
局部浸潤性胰腺癌指腫瘤擴展到鄰近器官,完整切除并保持切緣癌細胞陰性已不可能。在美國,放療聯合化療是針對局部浸潤性胰腺癌的主要治療方法。GITSG和ECOG研究是評估化療或放化療對局部浸潤性胰腺癌作用的兩個主要臨床試驗,聯合5-FU化放療的潛在益處是使局部腫瘤得到控制,改善手術切除率(約3%~20%),緩解臨床癥狀,大約10%的患者有長期生存可能。到目前為止,聯合5-FU的放化療仍是局部浸潤性胰腺癌的標準治療方法。
3. 轉移性胰腺癌
1996年前,5-FU是胰腺癌化療的最佳一線藥物。吉西他濱在改善胰腺癌主要癥狀,提高患者生存率方面優于5-FU的報道是一個重要突破,目前很多關于吉西他濱單藥或者聯合其他藥物或放療的臨床試驗正在進行。另外,有證據表明,表皮生長因子受體抑制劑埃羅替尼(erlotinib)聯合吉西他濱能提高患者生存率,然而單獨應用吉西他濱仍然是轉移性胰腺癌的治療選擇。
在過去十幾年中,胰腺癌化療取得的進展有限,現在許多研究關注胰腺癌分子水平的靶向治療。與胰腺癌關系密切的是表皮生長因子受體(EGFR)及其下游信號分子(Ras-Raf-MEK-ERK軸)、促血管生長因子包括VEGF、血小板源性生長因子(PDGF)和基質金屬蛋白酶等。針對這些分子靶向治療的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗正在進行。
胰腺癌術后生存預測因素
既往研究證實,無淋巴結轉移、腫瘤原發灶直徑<2 cm、腫瘤分化好或中度分化、切緣癌細胞陰性以及無血管浸潤是胰腺癌的有利預后因素。其他因素如腫瘤生物學特征、手術后Ca 19-9水平和輔助治療的應用均可影響預后。
小 結
胰腺癌惡性程度高,起病隱匿,預后很差。外科手術可延長患者生存期,術后輔助化療也可提高生存率。現在胰腺癌的標準治療是外科手術聯合輔助化療。今后在胰腺癌診斷、流行病學、腫瘤生物學以及輔助和基因治療方面的進展可能有助于提高胰腺癌患者的生存率。
