導讀：鼻咽癌是頭頸部惡性腫瘤之一，病因與遺傳因素及EB病毒感染等有關。鼻咽癌惡性程度較高，早期即可出現頸部淋巴結轉移。鼻咽癌主要是由于精神和情緒的變化，不能適應外界氣候、環境的變遷，或因病毒、煙霧的吸入、飲食不調、鼻咽疾病等所引起。因此注意氣候變化，預防感冒，保持鼻及咽喉衛生，避免病毒感染等是預防鼻咽癌的最佳手段。多數鼻咽癌為低分化癌，對放射線的敏感性高，因此放射治療一直是治療鼻咽癌的首選方法。

腫瘤生物免疫治療——藥物治療

抗表皮生長因子受體單克隆抗體h-R3聯合放療
治療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究
中華腫瘤雜志2007年3月第29卷第3期
【摘要】  目的  觀察h-r3與放療聯合治療晚期鼻咽癌的療效和不良反應。方法  采用隨機對照設計，共7個治療中心參加了這項研究。符合入組標準的晚期鼻咽癌患者隨機分為單放組和聯合治療組，兩組患者均接受單純根治性放射治療，總劑量70 ~ 76gy，聯合治療組同時給予h-r3治療，劑量為100 mg/次，靜脈滴注，每周給藥1次。結果  共137例患者入組，其中單放組67例，聯合治療組70例。聯合治療組治療結束、治療后第5周和第17周時的腫瘤完全緩解（cr）率，在全分析集（itt集）分別為65.63%、87.50%和90.63%，在符合方案集（pp集）分別為67.21%、90.16%和93.44%，均顯著高于單放組。聯合治療組治療后第17周時，在itt集和pp集的有效率均為100.00%，均顯著高于單放組（90.91%和92.31%）。治療前后兩組間karnofsky評分差異無統計學意義，聯合治療組患者體重恢復情況明顯好于單放組。與h-r3相關的主要不良反應是發熱（4.28%）、血壓下降（2.86%）、惡心（1.43%）、頭暈（2.86%）、皮疹（1.43%）。h-r3對血常規和生化指標無顯著影響，并且未增加放療的副作用。結論  h-r3聯合放療可顯著提高晚期鼻咽鱗癌患者的療效，藥物不良反應輕微，對治療晚期鼻咽癌有很高的臨床應用價值。
【主題詞】  鼻咽腫瘤；  生物療法；  放射治療；  h-r3
鼻咽癌在我國，尤其在我國廣東省發病率較高。放射治療是鼻咽癌的主要治療手段，單純放療5年生存率約為40％ ~ 70%。晚期鼻咽癌單純放射治療療效較差，5年生存率僅有20% ~ 40%[1,2]。隨著同步放化療的應用，鼻咽癌的生存率有顯著提高，五年總生存率已達到60% ~ 70%[3]，但同時患者的急性和晚期毒副作用也明顯提高。因此，近年來特異性強、毒副作用輕微的靶向治療藥物逐漸成為研究的熱點。
h-r3是一種特異性抗人表皮生長因子受體（egfr）的抗腫瘤單抗藥物。ⅰ期臨床試驗結果表明，h-r3的不良反應輕微，患者的耐受性和依從性良好，是一種比較安全的生物制劑。根據藥物不良反應和初步治療結果，推薦ⅱ期臨床試驗的用藥劑量為100 mg/次。2002年12月至2004年10月，由中國醫學科學院中國協和醫科大學腫瘤醫院國家藥品臨床研究基地負責組織，對h-r3進行了多中心、隨機對照的ⅱ期臨床研究，觀察了h-r3與放療聯合應用治療晚期鼻咽癌的療效及不良反應。
材料與方法
1. 試驗藥物：h-r3由百泰生物藥業有限公司提供，規格50 mg/瓶，批號20021001，外觀為無色透
明液體，2 ~ 8℃冷藏保存。
2. 受試者入組標準：均為初治患者，均經病理和影像學證實為局部晚期鼻咽鱗癌（iii期、iv a或iv b期），免疫組化顯示egfr中、強表達。此外，要求患者年齡18 ~ 70歲，karnofsky評分 > 70分，預計生存期不少于6個月，并且無嚴重的合并癥（如高血壓、冠心病、糖尿病和精神病史等），生育期女性患者還應避孕。需滿足的臨床化驗指標標準包括：血紅蛋白（hgb）≥120 g/l，白細胞（wbc）≥4×109/l，血小板（plt）≥100×109/l，肝腎功能在正常值上限的1.25倍以下，血糖正常。患者在進入研究前均簽署知情同意書。
3. 研究設計與治療方法：本研究為隨機對照設計的多中心ⅱ期臨床研究，共7個治療中心參加了這項研究。符合入組標準的受試者隨機分為兩組：（1）單放組：接受單純根治性放射治療；（2）聯合治療組：接受根治性放射治療的同時給予h-r3治療，用250 ml生理鹽水稀釋的h-r3 100 mg，前臂肘靜脈滴注，輸液時間不少于60 min，放療期間每周1次。根治性放射治療為面頸聯合野及縮野技術的常規分割放療，總劑量70 ~ 76 gy，2 gy / d，5次/周。
4. 觀察項目及療效評價：每例患者在治療前以及治療中的每周進行1次全面的體格檢查、血常規及生化檢查（包括肝腎功能、電解質和血糖），均經頸部淋巴結彩超檢查，對于可以通過間接鼻咽鏡清楚觀察到鼻咽情況的患者，采用間接鼻咽鏡檢查，對不能清楚觀察到鼻咽情況的患者，采用鼻咽內窺鏡檢查。記錄生命體征、karnofsky評分、體重以及放療副作用，聯合組患者還應在用藥當日測定生命體征4次，分別為用藥前，用藥后1、4和24 h，并記錄注射部位的皮膚反應及其它不良反應。放療和藥物不良反應按照ctc2.0標準和和美國放射腫瘤協作組（rtog）急性放射反應標準進行判定。
比較治療前、治療中（50 gy）、治療結束及治療后第5周和第17周的輔助檢查（包括鼻咽mri、頸部和腹部b超、胸部正側位x線片）結果，根據who實體瘤療效評價標準，于治療結束、治療后第5周和第17周分別對原發灶和頸部轉移淋巴結進行療效評價。
5. 統計學方法：應用sas 8.2軟件進行統計分析。兩組間定量指標的比較，如果數據為正態性分布且方差齊性，則采用t檢驗，否則采用wilcoxon秩和檢驗。對于計數資料，四格表資料采用χ2檢驗，單項有序列聯表資料采用秩和檢驗。顯著性試驗均為雙側檢驗，顯著性水平α = 0.05。
結    果
1. 受試者資料：共137例晚期鼻咽癌患者入選本試驗，其中男97例，女40例；年齡21 ~ 70歲，中位年齡46歲。karnofsky評分為80 ~ 90分，中位評分90分。按照國際抗癌聯盟（uicc）1997年鼻咽癌分期標準，ⅲ期78例，ⅳ期59例。137例患者中，單放組67例，聯合治療組70例，構成安全性數據集。其中完成治療的患者130例（部分患者治療后未復查），構成全分析集（intent-to-treat population, itt集）；完全符合試驗方案的受試者126例，構成符合方案集（per-protocol population，pp集）。itt集和pp集中，單放組和聯合治療組的各項基礎指標均有良好的可比性（表1）。
2. 腫瘤完全緩解（cr）率：在itt集和pp集中，聯合治療組的腫瘤cr率均顯著高于單放組，差異均有統計學意義（p均 < 0.05，表2）。
3. 有效率：治療后第17周，itt集的聯合治療組有效率為100.00%，單放組為90.91%，差異有統計學意義（p = 0.02）；pp集的聯合治療組有效率為100.00%，單放組為92.31%，差異同樣有統計學意義（p = 0.05）。
4. 生存質量評價：于治療結束、治療后第5周和第17周3個觀測點，聯合治療組和單放組karnofsky評分差異均無統計學意義（p > 0.05，表3）。治療結束、治療后第5周，聯合治療組和單放組體重下降差異無統計學意義（p值分別為0.930和0.082），而治療后第17周，聯合治療組患者的體重恢復比單放組明顯（p = 0.026，表3）。
5. 不良反應：與h-r3相關的主要不良反應為發熱，發生3例，發生率為4.28%，最高體溫達39℃，對癥治療后緩解；頭暈、血壓下降2例，發生率為2.86%，血壓最低達80/50mm hg，休息后緩解；皮疹發生1例，發生率為1.43%，可自行緩解；惡心發生1例，發生率為1.43%，可自行緩解。以上不良反應均未影響正常放射放療。
頭頸部腫瘤放療常見的急性不良反應是照射部位的組織損傷，主要表現為皮膚的干濕反應、黏膜的充血和破潰、口干、中耳炎等。h-r3并未增加放療的不良作用，兩組放療不良反應發生率相近，且均為ⅱ、ⅲ度不良反應，未出現ⅳ級不良反應（表4）。
6. h-r3對晚期鼻咽癌患者血常規的影響：聯合治療組血常規的變化與單放組相似，治療后兩組wbc、粒細胞百分比（gr）、淋巴細胞百分比（ly）、血紅蛋白（hgb）和plt差異均無統計學意義（表5），表明h-r3對晚期鼻咽癌患者血常規無明顯影響。
7. h-r3對晚期鼻咽癌患者各項生化指標的影響：使用h-r3后，聯合治療組患者各項生化指標均無明顯變化，治療前后差異均無統計學意義（表6）。
討    論
egfr是一種具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體，在正常細胞中表達率較低，而在多種腫瘤細胞（包括非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤、胰腺癌、大腸癌、乳腺癌、腎癌等）中則有egfr的過度表達[4]。egfr參與細胞的增殖、分化和凋亡的調控[3]，其過度表達與腫瘤細胞的侵襲和轉移以及不良預后顯著相關[5]。
鼻咽癌絕大多數為低分化鱗狀細胞癌，和許多其他頭頸部鱗癌一樣，egfr的過度表達率可高達60%，因而鼻咽癌是研究抗egfr單克隆抗體療效的適宜研究對象。chua等[6]報道，在晚期鼻咽癌中，egfr陽性表達率為89%，而強表達者占72%，且無瘤生存率（36%）顯著低于弱表達和陰性表達的患者（80%）。在過去10年中，egfr作為抗癌治療的靶點已得到了廣泛的研究[7]。王樹森等[8,9]在細胞水平和實驗動物水平驗證了egfr抑制劑可以顯著抑制鼻咽癌細胞的生長。這些研究結果均提示，egfr可以作為鼻咽癌治療的靶點。
抗egfr單抗可以增加放療或化療對腫瘤細胞的殺傷作用[10,11]。h-r3是一種人源化抗egfr單克隆抗體，可以特異性阻斷egfr及其介導的信號傳遞。加拿大和古巴已經進行了h-r3的ⅰ期和ⅱ期臨床研究。在我國，h-r3于2002年2月通過了國家藥品監督管理局的臨床前研究審核（臨床試驗批件號2002sl0008），進入了臨床試驗階段。winquist等[12]報道，h-r3聯合放療治療局部晚期頭頸部腫瘤的有效率為70%。crombet等[13]報道，h-r3聯合放療治療晚期頭頸部腫瘤的3年總生存率為66.7%，毒副作用輕微，僅高劑量（400 mg）組有1例患者出現了3度嗜睡反應，而放療的不良反應無顯著增加。本研究結果顯示，聯合治療組的腫瘤有效率為90.2%，顯著高于單放組，表明h-r3可以增加腫瘤對放療的敏感性，與放療有協同作用。
目前，進入臨床研究的抗egfr單克隆抗體還有imc-c225、abx-egf、emd72000、mab icr62、mdx447和humax egfr等[14]，其中imc-c225（即美國imclone公司的嵌合單抗cetuximab，商品名erbitux）備受全球關注，已于2004年2月13日獲得美國食品和藥品監督管理局（fda）批準，用于治療已發生轉移的晚期結直腸癌，在歐洲亦于2004年6月完成治療晚期結直腸癌的注冊，目前還在全球進行多個適應證的多中心ⅲ期臨床試驗。cetuximab的毒副作用主要是皮疹，70%以上患者會出現皮疹，而3度以上的不良反應主要為衰弱和呼吸異常（約占20%），2%出現過敏反應，約3%的患者影響正常放療[15,16]。
h-r3的毒副作用更加輕微，藥物相關性不良反應主要為發熱等，均未影響正常的放療。聯合治療組和單放組放療相關性并發癥發生情況相似，且無一例ⅳ級并發癥出現。此外，h-r3對患者的生活質量無顯著影響，治療后17周，患者體重恢復甚至好于單放組，未發現h-r3對血常規、肝腎功能、血糖、總膽紅素等有明顯毒副作用。這可能是因為h-r3的人源化程度高，人抗鼠抗體反應小，由此帶來的不良反應發生頻率低，程度輕，患者耐受性好。
總之，重組人源化抗egfr單克隆抗體h-r3是一個安全有效的生物制劑，與放療有協同作用，可以顯著提高放療的療效，而且毒副反應與單純放療無顯著性差異，為晚期鼻咽癌患者提供了一種全新的治療方法，值得臨床推廣使用。
參考文獻(略)
 

　　百濟新特連鎖藥業是一家經營和管理重大慢性疾病用藥的連鎖專科藥房，同時也是全國最大的專科醫藥連鎖企業。藥房擁有400多種腫瘤類藥品，囊括肺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、結直腸癌等主流新特藥品，專業的網站為您提供腫瘤相關信息，包括腫瘤癥狀，腫瘤的治療以及腫瘤患者的生活調理等。客服中心由數十位資深藥師組成，依托400免費電話，以科學客觀的態度介紹藥品，為全國顧客提供更便捷、更專業的藥品咨詢服務。

TAG：h-R3聯合放療治療晚期鼻咽癌Ⅱ期臨床研究