【摘要】 慢性期慢性髓性白血病患者接受伊馬替尼一線治療后，雖然大部分患者可顯著獲益，但仍有相當(dāng)比例的患者不能獲得滿意療效。如果患者未獲得滿意療效，則依然存在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于伊馬替尼治療失敗或療效欠佳的患者，需要考慮轉(zhuǎn)換其他替代治療，以得到最大獲益。研究顯示伊馬替尼治療失敗的患者換用第2代TKI——尼洛替尼治療獲益顯著。本文綜述了伊馬替尼治療失敗的患者換用尼洛替尼后的療效并對(duì)換用時(shí)機(jī)進(jìn)行探討。

　　第1代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）伊馬替尼（imatinib）的出現(xiàn)改變了慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）患者的治療模式，顯著延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間。大部分CML慢性期（CML-CP）患者在接受伊馬替尼一線治療后能夠獲得良好療效，但是仍有部分患者未能達(dá)到預(yù)期療效。目前對(duì)于這部分患者，第2代TKIs如尼洛替尼（nilotinib）是主要的推薦治療。那么，在伊馬替尼治療后如果未能獲得滿意療效，轉(zhuǎn)換治療的最佳時(shí)機(jī)是什么？如何使患者的獲益最大化？本文將對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行探討。

　　1 伊馬替尼治療指南療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及現(xiàn)狀分析
　　根據(jù)2009年歐洲白血病網(wǎng)（ELN）推薦，伊馬替尼一線治療CML-CP患者的總體療效可分為療效滿意、療效欠佳和治療失敗。①療效滿意：在3個(gè)月時(shí)達(dá)到完全血液學(xué)緩解（CHR）；6個(gè)月至少達(dá)到部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（PCyR）；12個(gè)月達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）；18個(gè)月達(dá)到主要分子生物學(xué)緩解（MMR）；或任何時(shí)間疾病穩(wěn)定或MMR改善。②療效欠佳：在3個(gè)月時(shí)無(wú)任何細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CyR）；6個(gè)月時(shí)未達(dá)到PCyR；18個(gè)月時(shí)未達(dá)到MMR；以及任何時(shí)間失去MMR或發(fā)生突變。③治療失敗：在3個(gè)月時(shí)未達(dá)到CHR；6個(gè)月時(shí)沒(méi)有任何CyR；12個(gè)月未到達(dá)PCyR；18個(gè)月未達(dá)到CCyR；以及任何時(shí)間失去CHR，CCyR和發(fā)生突變等。

　　在接受伊馬替尼治療后，雖然大部分患者可顯著獲益，但仍有相當(dāng)比例的患者不能獲得滿意療效。干擾素和STI571國(guó)際隨機(jī)研究（IRIS）8年隨訪數(shù)據(jù)顯示，雖然在伊馬替尼治療后總生存率（OS）達(dá)到85%，但是有17%的患者從未達(dá)到CCyR，約15%的患者在獲得CCyR后最終丟失，還有約5%的患者對(duì)伊馬替尼不耐受。因此，至少1/3的患者未獲得滿意療效。

　　如果患者未獲得滿意療效，則依然存在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，如果進(jìn)展至加速/急變期（AP/BP），患者的中位生存時(shí)間不到1年。因此，對(duì)于伊馬替尼治療失敗或療效欠佳的患者，需要考慮轉(zhuǎn)換其他替代治療，以得到最大獲益。

　　2 在血液學(xué)失敗前換用尼洛替尼療效更佳
　　如果治療失敗，則表示患者不可能從伊馬替尼治療中獲得良好預(yù)后。IRIS研究發(fā)現(xiàn)，12個(gè)月未獲得PCyR的患者疾病進(jìn)展幾率顯著增加，累積CCyR獲得率僅為24%，在8年時(shí)有37%的患者進(jìn)展至AP/BP。一旦發(fā)生治療反應(yīng)喪失或疾病進(jìn)展，患者的7年OS降低50%。因此，NCCN，ELN和中國(guó)慢性髓性白血病診斷與治療指南等均推薦伊馬替尼治療失敗的CMLCP患者應(yīng)該換用第2代TKI治療，如尼洛替尼。

　　A2101研究顯示，伊馬替尼治療失敗的患者換用尼洛替尼療效顯著。在該研究中，伊馬替尼耐藥或不耐受的Ph+CML-CP成人患者接受尼洛替尼治療。相對(duì)于達(dá)沙替尼的START-C研究，A2101試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格，其不耐受患者在入組時(shí)要求未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）。研究發(fā)現(xiàn)，48個(gè)月時(shí)有78%的患者仍然存活，57%無(wú)進(jìn)展生存（PFS）。結(jié)果表明，尼洛替尼二線治療能夠顯著提高伊馬替尼治療失敗患者的生存獲益。

　　該研究亞組分析顯示，患者應(yīng)該在血液學(xué)失敗以前及時(shí)換用尼洛替尼治療，以保證獲益的最大化。基線存在CHR的患者PFS率為71%，而基線喪失CHR的患者僅為49%（P=0.001，見(jiàn)圖1）。分析還發(fā)現(xiàn)，無(wú)論患者在基線時(shí)存在敏感突變還是不敏感突變，在隨訪48個(gè)月時(shí)兩組OS相似（P=0.804），表明即使是存在尼洛替尼不敏感突變的患者，已有可能才尼洛替尼治療中獲益。

　　3 療效欠佳更接近于治療失敗
　　研究發(fā)現(xiàn)，與療效滿意相比，療效欠佳更接近治療失敗。療效欠佳患者的無(wú)事件生存（EFS）率和無(wú)失敗生存（PFS）率顯著降低。因此，對(duì)于療效欠佳的患者應(yīng)予以更多關(guān)注，積極探討治療反應(yīng)的繼續(xù)提高。

　　根據(jù)ELN指南，18個(gè)月只獲得CCyR但未獲得MMR屬于療效欠佳。IRIS研究發(fā)現(xiàn)，18個(gè)月獲得MMR是影響臨床結(jié)局的關(guān)鍵因素，患者的EFS和PFS更佳。18個(gè)月獲得MMR患者的EFS率顯著更高，達(dá)到95%，而僅獲得CCyR患者的EFS為86%。18個(gè)月獲得MMR患者的7年P(guān)FS為99%，為獲得MMR患者的PFS為90%。此外，與最佳緩解患者相比，有更多的療效欠佳患者喪失治療反應(yīng)。獲得MMR患者喪失CCyR的概率僅為3%，而僅獲得CCyR的患者喪失反應(yīng)的概率則高達(dá)26%。可見(jiàn)，僅獲得CCyR的患者喪失治療反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。Hammersmith研究亦得到類似結(jié)果。

　　基于上述研究結(jié)論，2012年第2版NCCN CML指南刪除了獲得療效欠佳的患者維持原有治療方案的建議，不再推薦療效欠佳患者繼續(xù)伊馬替尼400 mg•d-1治療。那么，對(duì)于療效欠佳患者，如何才能提高治療反應(yīng)，改善患者生存？

　　4 轉(zhuǎn)換尼洛替尼治療科獲得更深層次的分子學(xué)緩解
　　研究表明，伊馬替尼一線治療療效欠佳的CML-CP患者換用尼洛替尼治療可以獲得更深層次的疾病緩解。相對(duì)于轉(zhuǎn)換至尼洛替尼，增加伊馬替尼劑量顯然不是一個(gè)很好的選擇。根據(jù)ENESTnd延伸試驗(yàn)的結(jié)果，伊馬替尼組中94例包含療效欠佳的患者接受伊馬替尼加量治療，隨訪3年證實(shí)大部分（56%）患者沒(méi)有任何獲益。

　　另外一項(xiàng)ENESTcmr研究表明，療效欠佳患者換用尼洛替尼治療可有更多分子學(xué)獲益。相對(duì)于MMR，達(dá)到完全分子學(xué)緩解（CMR）是未來(lái)的治療目標(biāo)，患者可以達(dá)到疾病治療的“安全港”，疾病不再進(jìn)展，并有可能成功中止治療。ENESTcmr研究入組了伊馬替尼治療≥2年未獲得CMR的CML-CP患者，隨機(jī)給予尼洛替尼（400 mg，bid）和伊馬替尼治療。結(jié)果顯示，尼洛替尼組患者有75%獲得MMR，而伊馬替尼組僅為35.7%（P=0.006）。尼洛替尼組有33%的患者獲得CMR4.5（BCR/ABL≤0.0032%），伊馬替尼組僅為16.5%，尼洛替尼組的CMR4.5獲得率是伊馬替尼組的2倍（P=0.008，見(jiàn)圖2）。研究還發(fā)現(xiàn)，在隨機(jī)分組后，尼洛替尼組的BCR/ABL比率呈平穩(wěn)下降，而伊馬替尼組則處于反復(fù)的波動(dòng)狀態(tài)。結(jié)果表明換用尼洛替尼治療，BCR/ABL水平可持續(xù)下降，患者可獲得更深層次的疾病緩解。

　　5 結(jié)語(yǔ)
　　綜上所述，伊馬替尼治療失敗的患者時(shí)刻處于疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)中，換用尼洛替尼治療后獲益顯著，并且應(yīng)該在血液學(xué)失敗之前及早應(yīng)用。療效欠佳介于療效滿意和治療失敗之間，但更接近治療失敗，患者發(fā)生事件以及治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)很大，而轉(zhuǎn)換尼洛替尼治療后能夠獲得更深層次的分子學(xué)反應(yīng)。因此，伊馬替尼一線治療未達(dá)到療效滿意的患者應(yīng)該及早換用尼洛替尼治療，實(shí)現(xiàn)獲益的最大化。（來(lái)源：中國(guó)新藥雜志 2012年第21卷第17期 《接受伊馬替尼一線治療的慢性髓性白血病慢性期患者何時(shí)換用2代TKI》王恒湘）

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