易瑞沙 薄膜衣片

　　Iressa

　　成分：吉非替尼 Gefitinib

　　制造商：阿斯利康

　　包裝/劑型：薄膜衣片 0.25g * 10 片

　　性狀

　　吉非替尼的化學名為 : N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-嗎啉丙氧基）喹唑啉-4-胺，分子式為：C22H24ClFN4O3,分子量為 :446.90.

　　本藥為褐色圓形薄膜衣片 ;一面印有"IRESSA 250".

　　藥理作用

　　吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。

　　吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細胞的生長，抑制其血管生成。在體外，可增加人腫瘤細胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實，吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。

　　臨床研究 兩項大型的II期臨床研究評估了本品單藥治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。患者的WHO體力狀況評分為0-2,并且必須為既往化療失敗者：

　　IDEAL1（研究0016），既往接受了1或2個化療方案，并且至少有一個包括鉑類治療（中位年齡為59.6歲[28-85歲] ;n=209）。

　　IDEAL2（研究0039），既往接受了2個或以上化療方案，該化療方案包括同時或先后接受了鉑類和多西紫杉醇的治療（中位年齡為61歲[30-84歲];n=216）。

　　兩個研究設計相似，均為雙盲、平行組、多中心，評估了兩個吉非替尼口服劑量：250 mg/天和500 mg/天。患者被隨機分配在這兩個劑量組。在IDEAL1中主要研究終點為腫瘤客觀緩解率，次要研究終點為疾病相關癥狀改善 ;在IDEAL2中主要研究終點為腫瘤客觀緩解率以及疾病相關癥狀改善率（每周以LCS進行測定）。

　　療效結果 對于IDEAL1和IDEAL2療效結果的總結見下表。不考慮WHO體力狀況評分（0,1或2）和既往接受的化療次數，兩個研究中得到的腫瘤客觀緩解率以及疾病相關癥狀改善率結果相似。大多數患者腫瘤客觀緩解發生于治療的第1個月，少部分患者的客觀緩解可遲至治療的第4個月發生。

　　a 在IDEAL1試驗中，無論是250 mg還是500 mg,日本患者的客觀緩解率要比非日本患者的高（250 mg為27.5%:9.6%,500 mg為27.5%:11.1%），未調整的比值比（兩組合并）為3.27,p=0.002.在多變量分析時，調整了性別，組織學和身體狀況后，這一差異不再有統計學意義（調整后的比值比為2.13,p=0.068）。

　　b 基于癥狀改善可評估人群（250 mg,n=67;500 mg,n=73）。

　　+ 數據截止時仍在繼續。

　　FACT-L肺癌患者生活質量測定量表。

　　NC未計算。

　　PFS無進展生存。

　　安全性

　　本品的安全性情況在兩項研究中是相似的，不良事件的發生率和嚴重程度呈劑量相關性（見"不良反應"）。

　　結論

　　臨床研究資料證明局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者以本品進行治療可達到持續的客觀緩解。

　　在中國進行的臨床研究 在中國的5個臨床研究基地中進行了臨床研究，以評估吉非替尼片250 mg/日在既往接受過化學治療的非小細胞肺癌患者中的客觀緩解率。

　　共有159名受試者至少服用了一次吉非替尼片250 mg,受試者的人口學和疾病特征情況如下：

　　男性91人（57.2），女性68人（42.8） ;

　　年齡均數（標準差）為56.5歲（11.3），中位數為57歲，范圍（最小值，最大值）在31.0-84.0歲。

　　年齡組情況 :18-60歲組有91人（57.2%），60-70歲組有46人（28.9%），70歲以上組有22人（13.8%）。

　　吸煙狀況 :不吸煙者有90人（56.6%），曾吸煙者有37人（23.3%），偶爾吸煙者有3人（1.9%），經常吸煙者有29人（18.2%）。

　　組織學分型 :鱗癌有29人（18.2%），腺癌有105人（66%），未分化癌有5人（3.1%），大細胞癌有1人（0.6%），腺鱗癌有7人（4.4%），細支氣管肺泡癌（BAC）有12人（7.5%）。

　　入選時非小細胞肺癌狀態 :局部晚期MO有26人（16.4%），轉移性M1有133人（83.6%）。

　　WHO體力狀況 :0分有23人（14.5%），1分有101人（63.5%），2分有34人（21.4%），3分有1人（0.6%）。

　　其中在入選前曾接受過1個化療方案治療的受試者有75名（47.2%），2個及3個以上（含3個）化療方案治療的受試者分別為50名（31.4%）和34名（21.4%）。對于159名受試者（意向性治療人群集）進行了有效性分析。

　　以下為療效總結 :

　　客觀緩解率為27.0%,

　　95%可信區間為20.3-34.7%,

　　中位PFS為97天，

　　95%可信區間為67-120天，

　　中位生存期為11.1月（生存期數據截止至2004年11月22日）。

　　在不同治療亞組中客觀緩解率顯示有一定的差異性（根據入組時基線特征進行分組，受試者的客觀緩解率情況如下表，類似的差異性同樣見于其他國際臨床研究。盡管在某些亞組的受試者數不夠多，但吉非替尼對這些受試者的效果和預期的相一致。

　　安全性

　　吉非替尼的總體耐受性良好。大部分不良事件為輕度，無需處理。超過10%的受試者報告的不良事件為皮疹（44.0%）、皮膚瘙癢（15.7%）和腹瀉（11.3%）。所出現的不良事件嚴重程度及發生頻率與在其他臨床研究中觀察到的相一致。

　　藥代動力學

　　靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時。吉非替尼每天給藥1次出現2-8倍蓄積，經7-10劑給藥后達到穩態。達到穩態后，24小時間隔用藥，血漿藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。

　　吸收

　　本品口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現在給藥后的3-7小時。癌癥患者的平均絕對生物利用度為59%.進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。

　　分布

　　在穩態時吉非替尼的平均分布容積為1400 L,表明其在組織內分布廣泛。血漿蛋白結合率約為90%.吉非替尼與血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白結合。

　　代謝

　　體外研究數據表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶主要是CYP 3A4.

　　體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6（見"藥物相互作用"）。

　　吉非替尼的代謝中三個生物轉化的位點已被確定 :N-丙基嗎啉基團的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團類的氧化脫氟作用。

　　在人血漿中鑒別到的主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對EGFR刺激細胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此對吉非替尼的臨床活性不太可能有顯著作用。

　　消除 吉非替尼總的血漿清除率約為500 mL/分。主要通過糞便排泄，少于4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。

　　特殊人群

　　人群動力學 :在以人群為基礎的數據分析中，未發現預期的穩態血藥谷濃度與患者年齡、體重、性別、種族、或肌酐清除率之間有任何關系。

　　肝功能損害 在一項有31名實體瘤患者（他們中肝功能為正常的有14名，中度肝功能損害的有13名，由于肝轉移出現重度肝功能損害的有4名）參加的臨床研究中對吉非替尼進行了藥代動力學評價。研究表明，日服250 mg本品28天后，達到穩態的時間，總血漿清除率及穩態值（Cmaxss,AUC24SS）在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相似的。4名由于肝轉移出現重度肝功能損害的患者其穩態值與肝功能正常組也相似。未在由肝硬化或肝炎引起肝功能損害的患者中進行本品的研究。

　　毒理研究

　　非臨床（體外）研究資料表明，吉非替尼具有抑制心臟動作電位復極化過程（如QT間期）的可能性。但由臨床研究和上市后監測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心臟有任何不良作用。

　　致癌，致畸和生殖毒性 未進行吉非替尼的致癌研究。在基因突變分析（細菌和體外哺乳動物細胞）和裂解試驗（體外哺乳動物細胞和體內大鼠微核試驗）中，吉非替尼未顯示基因毒性作用。

　　在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼20 mg/kg/天（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍），可對雌鼠排卵產生影響，導致黃體量下降。

　　在器官發生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸形，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸形。

　　當給予哺乳大鼠口服5 mg/kg吉非替尼（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產物廣泛分泌入乳汁。

　　在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20 mg/kg/天（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率。

　　適應癥

　　本品適用于治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。

　　對于化學治療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效，是基于客觀反應率指標而確立的，尚無對照性的研究顯示改善疾病相關癥狀和延長生存期方面的臨床受益。本品用于非小細胞肺癌二線治療的現有數據僅基于非對照的臨床研究，尚待設計良好的對照的臨床試驗進一步證實。

　　對于非小細胞肺癌的一線治療，兩個大型的隨機對照臨床試驗結果表明 :基于鉑劑的二聯化療方案合用本品治療后未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。

　　用法用量

　　本品的成人推薦劑量為250 mg（1片），1日1次，口服，空腹或與食物同服。

　　如果有吞咽困難，可將片劑分散于半杯飲用水中（非碳酸飲料），不得使用其他液體。將片劑丟入水中，無需壓碎，攪拌至完全分散（約需10分鐘），即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下。也可通過鼻-胃管給予該藥液。

　　無需因下述情況不同調整給藥劑量 :年齡、體重、性別、種族，腎功能，因肝轉移而引起的中至重度肝功能損害。

　　劑量調整 :當患者出現不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應時，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復每天250 mg的劑量。

　　不良反應

　　最常見（發生率20%以上）的藥物不良反應為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個月內，通常是可逆性的。大約8%的患者出現嚴重的藥物不良反應（CTC標準3或4級）。因不良反應停止治療的患者僅有1%.

　　各身體系統發生的不良事件按發生頻率以降序排列（多見 :≥ （greater than or equal to） 10% ;常見 :≥ （greater than or equal to） 1%且<10% ;少見 :≥ （greater than or equal to） 0.1%且<1%;罕見 :≥ （greater than or equal to） 0.01%且<0.1% ;極罕見 :<0.01%）。

　　可出現的不良事件總結如下 :

　　消化系統 :多見腹瀉，主要為輕度（CTC1級），少有中度（CTC2級），個別報道嚴重伴脫水的腹瀉（CTC3級）。

　　常見惡心，主要為輕度（CTC1級） ;嘔吐，主要為輕度或中度（CTC1或2級） ;厭食，輕度或中度（CTC1或2級） ;口腔粘膜炎，多為輕度（CTC1級） ;繼發于腹瀉，惡心，嘔吐或厭食的脫水口腔潰瘍。

　　少見胰腺炎。

　　皮膚及附件 :多見皮膚反應，主要為輕度或中度（CTC1或2級） ;膿皰性皮疹，在紅斑的基礎上有時伴皮膚干燥發癢。常見指甲異常。極罕見中毒性表皮壞死松懈癥和多形紅斑的報道，過敏反應，包括血管形水腫和蕁麻疹。

　　代謝和營養 :常見肝功能異常，主要包括無癥狀性的輕度或中度轉氨酶升高（CTC1或2級）。

　　全身 :常見乏力，多為輕度（CTC1級） ;脫發 ;體重下降 ;外周性水腫。

　　眼科 :常見結膜炎和瞼炎，主要為輕度（CTC1級） ;弱視。

　　少見可逆性角膜糜爛，有時伴睫毛生長異常。

　　極罕見角膜脫落 ;眼部缺血/出血。

　　血液和淋巴 :常見出血，如鼻衄和血尿。少見在服用華法林的一些患者中出現INR（International Normalised Ratio）升高及/或出血事件 ;出血性膀胱炎。

　　呼吸 :常見呼吸困難。少見間質性肺病，常較嚴重（CTC3-4級。在全球進行的臨床研究，擴大用藥/同情用藥，上市后使用中，約有158348名患者接受了本品治療，在日本以外的地區，包括約92821名患者，間質性肺病總的發生率約為0.28%,在日本其發生率約為1.70%,包括約65527名患者，數據截至2004年6月2日），已有致死性病例的報道。

　　禁忌癥

　　已知對該活性物質或該產品任一賦形劑有嚴重過敏反應者禁用。

　　警告

　　注意事項

　　接受本品治療的患者，偶爾觀察到發生間質性肺病，患者通常出現急性的呼吸困難，伴有咳嗽，低熱，呼吸道不適和動脈血氧不飽和。短期內該癥狀可發展得很嚴重，并報告有死亡。放射學檢查常顯示肺浸潤或間質有毛玻璃樣陰影。已觀察到在出現該狀況的患者中，伴有原發性肺纖維化/間質性肺炎/塵肺/放射性肺炎/藥物誘導性肺炎的患者死亡率較高。

　　處方醫生應密切監測間質性肺病發生的跡象，如果患者呼吸道癥狀加重，應中斷本品治療，立即進行檢查。當證實有間質性肺病時，應停止使用本品，并對患者進行相應的治療。

　　已觀察到無癥狀性肝轉氨酶升高。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉氨酶輕中度升高的患者應慎用本品。如果肝轉氨酶升高加重，應考慮停藥。

　　已報道在服用華法林的一些患者中出現INR（International Normalised Ratio,國際標準化比率）升高及/或出血事件。服用華法林的患者應定期監測凝血酶原時間或INR的改變。應告誡患者當以下情況加重時即刻就醫：

　　任何眼部癥狀 ;

　　嚴重或持續的腹瀉，惡心，嘔吐或厭食 ;

　　這些癥狀應按臨床需要進行處理。

　　隨機對照試驗證明，在晚期非小細胞肺癌患者中將本品和以鉑類為基礎的標準兩藥聯合化療方案合用，不會有額外的益處。因此，本品應單用于既往接受過細胞毒性化療的非小細胞肺癌患者。

　　在一項對兒科患者進行本品和放療治療的I/II期臨床研究中，33名入選患者（這些患者為新診斷出腦干神經膠質瘤或未完全切除的幕上惡性神經膠質瘤）中，發生4例（1例死亡）中樞神經系統出血。在一項單用本品治療的臨床研究中，一位患者有室管膜瘤的兒童也出現了中樞神經系統出血。接受本品治療的成年非小細胞肺癌患者腦出血風險不太可能增高。

　　對駕駛及操縱機器能力的影響 :在本品治療期間，可出現乏力的癥狀，出現這些癥狀的患者在駕駛或操縱機器時應給予提醒。

　　孕婦及哺乳期婦女用藥

　　妊娠期使用 :目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸形，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸形。在接受本品治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。

　　哺乳期使用 :在接受本品治療期間，應建議哺乳母親停止母乳喂養。

　　目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產物是否會分泌入人乳，但當給予哺乳大鼠口服5 mg/kg吉非替尼（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產物廣泛分泌入乳汁。

　　在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20 mg/kg/天（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率。

　　兒童用藥

　　目前尚無本品用于兒童或青春期患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。

　　藥物相互作用

　　對人肝微粒體進行的體外試驗證實，吉非替尼主要通過肝細胞色素P-450系的CYP 3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導、抑制或為同一肝酶代謝的藥物發生相互作用。動物研究表明吉非替尼很少有酶誘導作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6.

　　以下列出了與吉非替尼產生或可能產生有臨床意義地藥物相互作用地藥物或藥物類別 :

　　影響吉非替尼的藥物 :已證明的相互作用 - 抑制CYP3A4的藥物 :在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑（一種CYP 3A4抑制劑）合用，吉非替尼的平均AUC升高80%.由于藥物不良反應與劑量及暴露量相關，該升高可能有臨床意義。雖然未進行與其他CYP 3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類藥物如酮康唑，克霉唑，利托那韋同樣可能抑制吉非替尼的代謝。

　　升高胃pH值的藥物 :在健康志愿者中進行臨床研究，表明與能明顯持續升高胃pH至≥ （greater than or equal to） 5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47%,這可能降低吉非替尼療效。

　　利福平 :在健康志愿者中將吉非替尼與利福平（已知的強CYP 3A4誘導劑）同時給藥吉非替尼的平均AUC比單服時降低83%.

　　理論上可能有相互作用的藥物 - 其他CYP 3A4誘導劑 :誘導CYP 3A4活性的物質可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP 3A4誘導劑（如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或圣約翰草）合用可降低療效。

　　吉非替尼對其他藥物的作用 :已證明的相互作用 - 通過CYP 2D6代謝的藥物 :在一項臨床試驗中，吉非替尼與美托洛爾（一種CYP 2D6酶底物）合用，使美托洛爾的暴露量升高35%.吉非替尼與其他由CYP 2D6代謝的藥物同服，可能會升高后者的血藥濃度。

　　理論上可能有相互作用的藥物 - 華法林 :雖然迄今尚未進行正規的藥物相互作用研究，在一些服用華法林的患者中報告了INR增高和/或出血事件。服用華法林的患者應定期監測其凝血酶原時間或INR的改變。

　　藥物過量

　　對于服用過量本品還沒有專門的治療方法，現在尚不知過量服用可能的癥狀。在I期臨床試驗中，少量患者服用到每天1000 mg的劑量，觀察到一些不良反應的發生頻率增加和嚴重程度升高，主要是腹瀉和皮疹。對于藥物過量引起的不良反應應給予對癥處理，特別是嚴重腹瀉應給予適當的治療。

　　貯藏/有效期：30°C以下保存。有效期24個月。

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