PEGASYS®(派羅欣)單用治療的研究

來源：新特藥房藥訊作者：百濟瀏覽：發布時間：2006-4-25 18:25:00

II期藥物劑量范圍的研究：非肝硬化患者的療效

　　研究設計：II期劑量范圍的研究

　　這一研究是對照的、隨機化的、多中心的、開放的、劑量遞增的II期臨床研究。這項研究有159名年齡為18～57歲男性或女性非肝硬化慢性丙型肝炎患者參加。

　　所有的患者均為抗HCV抗體陽性和HCV RNA陽性，而且血清ALT>1.5倍的上限正常值（ULN）。患者接受常規INFα3MIU tiw或者四種不同PEGASYS^®劑量(45, 90, 180 or 270 µg)中的任何一種劑量，每周一次。患者治療期為48周，此后為24周的隨訪期，隨訪期結束時行第2次的肝穿刺活檢。持久病毒學應答的定義是指在24周隨訪期結束時不能檢測到HCV RNA, HCV RNA的cutoff值為<100 拷貝/mL(50IU/mL)。持久的生化學應答是指在24周隨訪期結束時血清ALT為正常。

　　II期劑量范圍的研究是為了評價PEGASYS^®的有效性和安全性，并和常規IFNα治療進行比較(Reddy et al., 2001)。最高的SVR見于180 µg PEGASYS^® 組的患者，而這個劑量后來被確定為所有CHC患者的最優劑量。通過180 µg PEGASYS^®sc qw為期48周的治療，36％的患者獲得了SVR，比常規INFα組的患者要高10倍以上（3％）。SVR的比例隨著PEGASYS^®的劑量的增加而逐步上升，劑量至180 µg時，SVR達到了一個平臺期（圖3－1）。如此的劑量－效應曲線使臨床醫生確定在所有的患者中使用180 µg這一劑量。而在那些需要減少劑量的患者，減少PEGASYS^®劑量至135 µg和90 µg也是有效的 (Pockros et al., 2001; Reddy et al, 2001)。

圖‑1 PEGASYS^®的量效關系：持久病毒學應答(Reddy et al., 2001)。

III期臨床試驗：PEGASYS^®對肝硬化和非肝硬化慢性丙型肝炎患者的療效

　　在III期臨床試驗中，PEGASYS^®對過去未接受過干擾素治療的CHC患者顯示出持續和持久的病毒抑制作用，一次給藥后對病毒的抑制作用可維持長達7日之久(Zeuzem et al., 2000a)。在兩個獨立的單用PEGASYS^®治療慢性丙型肝炎的臨床試驗中，PEGASYS^®與常規干擾素標準療法或誘導劑量療法相比，SVR達到最高水平，甚至對代償期肝硬化患者也同樣如此。PEGASYS^®180 µg，每周一次，治療48周結束時，55％～69％的患者HCV RNA轉為陰性。而使用3MIU常規IFNα、每周3次的患者或者使用6MIU誘導劑量IFNα，一周三次，連續12周，繼以3MIU IFNα，每周三次，連續36周患者，只有22％～28％在治療結束時HCV RNA轉陰 (P=0.001)。在PEGASYS®治療組中，28％～39％的患者出現了SVR，而常規IFNα治療組中只有10％～19％達到SVR(P=0.001)（圖3－2）(Zeuzem et al., 2000a; Pockros et al., 2001)。

　　研究設計：PEGASYS^®對肝硬化和非肝硬化患者療效的III期臨床研究

　　這些研究是對照的、開放的、多劑量的、多中心的III期臨床試驗。這些研究入選的CHC患者以前都未接受過干擾素治療，伴或者不伴有肝硬化。通過測定患者的血漿中的HCV RNA和血清ALT進行療效評估，并且在治療前和結束后進行肝組織學檢查。病毒學應答是指在研究的第72周不能檢測到HCV RNA，即<100 拷貝/mL (50 IU/mL)。生化學反應是指在研究的第72周ALT低于或等于ULN。組織學應答定義為Knodell組織學活動評分（HAI）在研究的第72周至少比基線下降2分。

　　研究一

　　患者隨機地接受PEGASYS^®135µg每周一次、PEGASYS^® 180 µg每周一次或IFNα-2a 3 MIU tiw，療程都為48周。這項研究一共入組639名慢性丙型肝炎患者，其中68％為男性，86％為白色人種，18％為肝硬化患者或肝硬化過渡期患者，平均的Knedell HAI評分為9，66％的患者的HCV基因型為1型。(Pockros et al., 2001)。

　　研究二

　　患者隨機地接受PEGASYS^® 180 µg每周一次治療，療程為48周（n=267）或先以IFNα-2a 6 MIU tiw的劑量治療12周，繼之以3MIU tiw 的劑量治療36周（n=264）。67％的患者為男性，85％為白色人種，13％為肝硬化患者或肝硬化過渡期患者，平均的Knedell HAI評分為9，其中62％為基因型1型。(Zeuzem et al., 2000a)。

圖‑2 PEGASYS^®與兩種不同劑量常規干擾素 alfa-2a 的療效比較：治療結束時病毒學應答與持久性病毒學應答(Zeuzem et al., 2000a; Pockros et al., 2001)。

　　在HCV基因型為1型的，伴或者不伴有肝硬化的患者中，PEGASYS^® 180 µg組的SVR為22%~28％，而接受常規IFNα治療患者的SVR只有7％（P<0.001）。 (Zeuzem et al., 2000b [oral presentation, EASL]; Pockros et al., 2001; Perry & Jarvis 2001)。與之相似，在PEGASYS^® 180 µg組中，HCV基因型2型和3型的患者也取得了較高的SVR（41％～56％），而常規干擾素組要低得多（19％～37％；P=0.001）(Pockros et al., 2001 [oral presentation ICAAC]; Zeuzem et al., 2000b [oral presentation, EASL])（圖‑3）。

圖‑3 PEGASYS®在HCV基因型1型和基因型2/3型患者中的療效比較(Perry & Jarvis, 2001; Zeuzem et al., 2000b [oral presentation, EASL])。

　　在這兩個III期試驗中，持久的病毒學應答和持久的生化學應答都有著高度的相關性。比如，幾乎所有出現SVR的患者（96％）都得到了持久的生化學應答。然而，在治療結束時，病毒學應答和ALT水平不一定一致。這種不一致的基礎不完全清楚，推測ALT水平的升高可能與治療過程中增強的抗病毒免疫反應有關。盡管有些患者在PEGASYS^®治療結束時仍有ALT水平升高，但卻取得了持久性病毒學應答和組織學改善，提示把ALT水平作為評價PEGASYS^®療效的指標時可能有一定的局限性(Marcellin et al., 2001)。

II期/III期臨床試驗：肝硬化患者的療效

　　研究設計：PEGASYS®在肝硬化患者中療效的II期/III期臨床研究

　　這項研究是對照的、開放的、多劑量的、多中心的II期/III期臨床試驗。這一研究入組以前沒有接受過治療的CHC患者271名，伴有肝硬化或橋狀連接纖維化。患者隨機分組接受常規IFNα-2a 3 MIU tiw (n=88)，PEGASYS® 90 µg 每周一次 (n=96)，或PEGASYS® 180 µg 每周一次(n=87)治療，總療程都為48周。通過測定患者血漿中的HCV RNA和血清ALT水平、檢查治療前和治療結束后肝組織學變化，對療效進行評估。病毒學應答是指在研究的第72周不能檢測到HCV RNA，即<100 拷貝/mL (50 IU/mL)。生化學應答是指在研究的72周時ALT低于或等于ULN。組織學應答定義為HAI評分在研究的第72周時至少下降2分。通過分析不良事件發生情況、生命體征的變化和實驗室檢查結果（治療的最初2個月每2周檢測1次，以后每1個月檢測1次）對PEGASYS®安全性進行評價。所有入組患者中，72％為男性，88％為白色人種，56％為基因型1型，78％為肝硬化患者，21％為橋狀連接纖維化的患者，平均的Knedell HAI評分為13(Heathcote et al., 2000a)。

　　進展期肝纖維化和肝硬化患者對常規IFNα治療的應答率較低。由于涉及到安全問題，也缺乏證據證明常規IFNα治療對失代償期肝硬化患者有益，因此常規IFNα治療對失代償肝硬化患者是禁忌的(European Association for the Study of the Liver (EASL), International Consensus Conference on Hepatitis C, 1999; National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Panel, 1997)。盡管有研究顯示IFNα治療可能降低CHC患者發生肝細胞肝癌（HCC）的危險性(Imai et al., 1998; Kasahara et al., 1998)，但給肝硬化患者應用IFNα時要非常慎重，因為IFNα可加重肝硬化患者原有的中性粒細胞減少和血小板減少。(Cooksley, 1997)。直到今天，使用IFNα治療CHC的臨床試驗中，只有很少的參與研究的病例為HCV相關的進展性肝臟疾病患者(McHutchison et al., 1998; Poynard et al., 1997; Schalm et al., 1999; Shiratori et al., 1999; Valla et al., 1999)。然而，盡管對肝硬化患者應用IFNα治療的研究受到限制，應答率低，但已有證據表明，即使沒有病毒學應答，常規IFNα治療對肝臟組織學也有改善作用。

　　在這個迄今為止入選的肝硬化病例最多的研究中，對PEGASYS^®與常規IFNα的療效進行了比較。接受PEGASYS^® 180 µg治療患者的治療結束時病毒學應答和SVR（分別為44％和30％）要高于接受常規IFNα治療的患者（分別為14％和8%） (P=0.001)（圖‑5）。試驗結果顯示，PEGASYS^®治療伴有肝硬化的CHC患者的療效要比常規IFNα要高4倍(Heathcote et al, 2000a)。