厄洛替尼(特羅凱)-亞洲國家中期研究報告隆重發布

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/9/19 9:32:00

在馬來西亞吉隆坡剛剛結束的第6屆羅氏亞太腫瘤論壇上,來自香港伊麗莎白女王醫院臨床腫瘤部的Dr. Siu-Kie Au代表參加特羅凱TRUST(TaRceva lUng cancer Survival Treatment)研究的亞洲7個國家和地區的研究中心發表了特羅凱TRUST研究亞洲國家中期數據報告(Interim Safety Results from the East/South-East Asian Subgroup of the Open-Label TRUST Study of Erlotinib for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer)。這是特羅凱作為二/三線單藥治療亞洲非小細胞肺癌(NSCLC)患者的大規模臨床試驗結果的首次發表。初步結果顯示,特羅凱對東亞、東南亞地區的肺癌患者有極高的疾病控制率和極低的不良事件發生率。

TRUST研究概述
廣東省人民醫院吳一龍

厄洛替尼(特羅凱,erlotinib)是一種口服的選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。其分子結構與吉非替尼稍微不同,側鏈成鏡像對稱,因此它與表皮生長因子受體酪氨酸激酶區ATP結合袋結合的親和力更高、特異性更強,具有卓越的藥代動力學特性。推薦劑量下特羅凱的峰值濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC) 均7倍于推薦劑量下吉非替尼的藥代動力學參數。特羅凱在單藥(150 mg/d)作為二/三線治療的Ⅲ期臨床試驗(BR.21)中已被證實能顯著延長各種類型NSCLC患者的生存期(Shepherd FA, et al. NEJM 2005;353: 123),在全世界超過50個國家被批準用于晚期NSCLC二/三線治療。
TRUST是一項給晚期NSCLC患者提供特羅凱治療的大型、Ⅳ期開放性臨床研究。截止到2007年6月6日,在52個國家共入組超過7000例患者,亞洲共入組了1064例患者�；颊呙咳湛诜亓_凱150 mg直到出現不可耐受的毒性或疾病進展,出現治療相關的不良事件時允許暫停給藥或減量(至100 mg或50 mg)。

研究的主要目的是給接受至少一次標準化療(或不適合參加特羅凱的其他臨床試驗)的晚期(ⅢB/Ⅳ)NSCLC患者提供特羅凱治療;次要目的是觀察藥物安全性(嚴重不良事件, 導致患者早期退出的不良事件,特羅凱相關的、非預期的不良事件和特羅凱相關的皮疹)以及療效包括有效率、疾病進展時間(TTP) 和生存期。
結果顯示,特羅凱對亞洲晚期肺癌的疾病控制率為77%,中國大陸更高達81%,而3~4度的毒性發生率小于3%。82%的患者出現皮疹,但嚴重皮疹的發生率僅為10%,其他副作用也少見。可以這樣說,TRUST研究大規模地驗證了特羅凱對亞洲晚期肺癌患者卓越的治療獲益。

TRUST研究亞洲國家初步療效
    中山大學腫瘤醫院張力

    TRUST的療效評估統一采用疾病控制率(即完全緩解率+部分緩解率+疾病穩定率)來進行。需要強調的是與經典化療療效判斷標準不同,疾病控制率作為EGFR-TKI療效判斷指標比有效率更能夠反映生存期,有文獻證明疾病控制率每增加1%,中位生存期增加0.0375個月(P=0.039)[Kurata T, et al. J Thorac Oncol. 2006; 1(7):684-691]。
    在所有亞洲患者中,中位年齡61歲(22~95歲);男性53%,女性47%;ⅢB期20%,IV期79%;不吸煙者55%,吸煙者45%;腺癌70%,鱗癌18%,其他12%。在可評估有效率的949例患者中,有效率為25%,其中7例完全緩解,231例部分緩解,52%的患者疾病穩定至少4周,疾病控制率達到77%。
    中國共16個中心參加TRUST研究,入組520例患者。已經有數據的366例患者中,中位年齡58歲(25~85歲);男性57%,女性43%;ⅢB期16%,Ⅳ期82%;腺癌占75%;不吸煙者52%,吸煙者47%。疾病控制率高達81% (PR 23%,SD 58%)。
    中國臺灣入組患者299例,中位年齡62歲(27~87歲);男性53%,女性47%;ⅢB期22%,Ⅳ期77%;腺癌占67%;不吸煙者56%,吸煙者44%。疾病控制率達到73% (PR 29%,SD 44%)。
    香港的TRUST研究初步數據顯示,已經有數據的163例患者中,中位年齡67歲 (27~86歲);男性58%,女性42%;ⅢB期28%,Ⅳ期72%;腺癌占63%;不吸煙者51%,吸煙者48%。疾病控制率高達86% (CR2%,PR 21%,SD 63%)。
    另外,韓國和泰國的疾病控制率也分別高達71%和82%。僅從疾病控制率來看,特羅凱要遠高于吉非替尼中國注冊臨床研究54.1%的疾病控制率(圖1)。

TRUST研究臺灣數據亞組分析
    上海交通大學附屬胸科醫院陸舜

    TRUST研究臺灣數據中位疾病進展時間(TTP) 為5.52個月(95% CI 4.37~6.44) (圖1),亞組分析表明男性患者中位TTP只有16周,而女性患者可以長達34.1周(P<0.0001);鱗癌患者中位TTP只有8.7周,而腺癌/支氣管肺泡細胞癌(BAC)患者中位TTP則長達31.7周(P<0.0001);另外,臺灣的TRUST研究中再度證明皮疹與生存期的相關性,沒有出現或出現1度皮疹患者中位TTP只有16周,而出現≥2度皮疹患者中位TTP則長達36.0周(P<0.0001)。PS評分為0/1的患者的中位TTP盡管達到了25.1周,是PS評分為2的患者中位TTP 12.1周的2倍,但無統計學差異。

TRUST研究的安全性中期分析
    同濟大學附屬上海肺科醫院周彩存

全部亞洲患者中有872例有安全性數據(表1),47%的患者經歷至少一次不良事件,而這些患者中只有19%的患者不良事件與特羅凱相關,其中只有20例特羅凱相關不良事件在3度以上。

    中國目前只有258例患者可以評估安全性,只有12%的患者出現1次以上特羅凱相關的不良事件。2%的患者出現特羅凱相關的嚴重不良事件,包括1例因3/4度間質性肺病(ILD)而撤出研究。有8例患者和3例患者分別因為特羅凱相關的不良事件撤出研究和減量。360例患者中皮疹的發生率86%,但2度以上皮疹的發生率僅為4%,這與BR.21的結果相似。
    中國臺灣有266例患者可以評估安全性,有41%的患者出現1次以上特羅凱相關的不良事件。2%的患者出現特羅凱相關的嚴重不良事件。有6例患者和23例患者分別因為特羅凱相關的不良事件撤出研究和減量。197例患者中皮疹的發生率71%,但2度以上皮疹的發生率僅為15%。
    中國香港有143例患者可以進行安全性的評估,只有7%的患者出現1次以上特羅凱相關的不良事件。6%的患者出現特羅凱相關的嚴重不良事件,包括2例肺炎。有6例患者和12例患者分別因為特羅凱相關的不良事件撤出研究和減量。163例患者中皮疹的發生率85%,但2度以上皮疹的發生率僅為9%。
    因此,特羅凱耐受性良好,因不良事件需要減量和停藥的患者極少,盡管皮疹發生率較高,但多為輕中度,與在既往大型臨床試驗中例如TRIBUTE,TALENT和BR.21中觀察到的一致。特羅凱II期臨床試驗發現若患者出現皮疹,其程度越嚴重,患者的生存時間越長,盡管沒有出現皮疹的患者也可從特羅凱獲益,仍提示皮疹是特羅凱臨床受益的信號。TRUST研究的臺灣亞組分析也證明了皮疹程度與生存期呈正相關。對于重度皮疹患者,需要及時調整劑量以提高患者的耐受性,在這個意義上,皮疹也是劑量調整的窗口。

TRUST研究
亞洲國家中期報告總結
    上海交通大學附屬胸科醫院廖美琳

    TRUST研究亞洲國家中期報告的循證醫學證據充分肯定了特羅凱的臨床療效,各個國家和地區得到的反映生存獲益的疾病控制率高度一致(71%~86%,總體77%)。同時確認了特羅凱在既往臨床試驗中顯示的很好的耐受性,皮疹雖然常見,但多數為輕中度易處理,少有嚴重特羅凱相關的不良事件,間質性肺病發生率很低。
    因此特羅凱不僅被證實對全世界各種類型的NSCLC患者有效,在亞洲患者還能提供更多生存獲益。美國版NCCN和中國版NCCN臨床實踐指南已經同時推薦特羅凱作為晚期NSCLC二/三線治療的標準,而TRUST研究的亞洲數據將鞏固并奠定特羅凱在中國晚期NSCLC二/三線的地位。相信Tarceva,TRUST特羅凱!

    表1 亞洲患者的安全性總結
    發生事件人數/可評估人數
    ≥1 項不良事件的患者414/872 (47%)
    在規定的15種最常發生的事件中,≥1 項厄洛替尼167/872 (19%)
    相關的不良事件的患者
    1/2 級143/872 (17%)
    3/4 級23/872 (2%)
    > 4 級1/872 (<1%)
    ≥1 項厄洛替尼相關的嚴重不良事件患者28/872 (3%)
    基于厄洛替尼相關不良事件而終止治療的患者29/872 (3%)
    基于厄洛替尼相關不良事件而減小劑量的患者107/836 (13%)
    發生厄洛替尼相關皮疹的患者867/1057 (82%)
    > 2 級106/1057 (10%)

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