分子靶向藥物治療是利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞分子生物學(xué)上的差異 , 作用于腫瘤的一些特有的結(jié)構(gòu)或與腫瘤細(xì)胞信號傳遞有關(guān)的受體、酶、蛋白、因子從而達(dá)到殺傷或抑止腫瘤細(xì)胞的生長。 Iressa 是第一個被批準(zhǔn)上市用于治療晚期非 NSCLC 的靶向藥物。

 

      易瑞沙(Iressa) 是一種口服的分子靶向治療藥物 , 是表皮生長因子受體 ( EGFR) 酪氨酸酶抑制劑 ( TKI) , 由于 EGFR- TK 及其信號通路在 NSCLC 的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用 , 所以通過阻斷它來治療腫瘤是一熱點(diǎn)。 EGFR- TK 是包含有 1 186 個氨基酸鏈的跨膜蛋白 , 由胞外的受體和胞內(nèi)的酪氨酸激酶組成 , 在 NSCLC 的表達(dá)高達(dá) 40% ～ 80% 。在已進(jìn)行的 4 個Ⅰ期臨床研究中 , Iressa 的劑量范圍為 50 ～ 1 000mg/ 天 , 劑量限制性毒性為腹瀉 , 在 100 例患者中 10 例有效的 NSCLC 中 , 有效劑量均在 150 ～ 700mg/ 天 , 而因不良反應(yīng)需劑量調(diào)整的多在每天 600mg 以上 , 沒有發(fā)現(xiàn)明顯的骨髓毒性。所以在Ⅱ 期的兩個關(guān)鍵的多中心隨機(jī)試驗(yàn) Ideal ( Iressa Dose Evalution in Advanced Lung Cancer) 1 和 Ideal2 中均分別使用了 250mg/ 天和 500mg/ 天兩個劑量級對晚期或轉(zhuǎn)移性的 NSCLC 經(jīng)鉑類化療失敗后的二三線單藥治療 , 結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩個試驗(yàn)的有效率分別為 18.4% 和 11.8% , 疾病控制率分別為 54.4% 和 42.2%, 癥狀改善者為 40.3% 和 43.1%, 而對這部分化療耐藥患者的中位生存期達(dá) 7.6 個月和 6.5 個月 , 兩個試驗(yàn)均證實(shí)了其對 NSCLC 的療效并顯示 Iressa 不良反應(yīng)較輕 , 最常見的不良反應(yīng)為腹瀉和皮疹 , 且多為Ⅰ～Ⅱ級 , 僅有 1% ～ 2% 的患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎 , 基本無骨髓的毒性。從 Ideal1 和 Ideal2 中也發(fā)現(xiàn) Iressa 500mg/ 天并不比 250mg/ 天好 , 相反不良反應(yīng)更多。在包括 50% 日本人的 Ideal1 的亞組分析顯示了在日本人中的有效率為 27.5%, 遠(yuǎn)較西方人的10.4% 高。而 Ideal2 的亞組分析顯示女性與男性的有效率之比為 19% 和 3%; 腺癌與非腺癌之比為 13% 和 4% 。進(jìn)一步的分析顯示不吸煙者明顯好于吸煙者。另外根據(jù)對兩個試驗(yàn)中的 157 例樣本的 EGFR 水平表達(dá)的分析提示療效與 EGFR 的表達(dá)無關(guān)。 Cohen 等報(bào)道的 FDA 的分析也顯示不吸煙者與吸煙者的有效率之比分別為 29% 和 5% 。 Ochs 等在美國第 40 屆臨床腫瘤年會上報(bào)道的 21 064 例擴(kuò)大臨床試驗(yàn) ( EAP) 的結(jié)果也證實(shí)了女性、東方人和療效相關(guān)。在 Iressa 的Ⅱ期試驗(yàn)中已經(jīng)顯示了其單藥對化療失敗的 NSCLC 的療效 , 同時(shí)揭示了一些與療效有關(guān)的相關(guān)因素 ; 另外 West 等報(bào)道了 S0126 的結(jié)果顯示了 Iressa 對細(xì)支氣管肺泡癌的療效 , 初治患者達(dá)到 21% 緩解 , 其中 6% 為完全緩解。 Cufer 等在美國第 41 屆臨床腫瘤年會上進(jìn)一步報(bào)道了 Iressa 作為二線治療晚期 NSCLC 和標(biāo)準(zhǔn)治療多烯紫杉醇的隨機(jī)比較 , 結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效率分別為 13.2% 和 13.7%; 中位生存期分別為 7.5 個月和 7.1 個月 , 均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 , 而 ressa 耐受性則優(yōu)于多烯紫杉醇。那么和化療聯(lián)合應(yīng)用對初治的晚期 NSCLC 是否會增加化療的療效呢 , 在兩個多中心Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn) Intact ( Iressa Non - small - cell lung caner TrialAssessing Combination Treatment) 1 和 Intact2 中 , 不管是 Iressa 聯(lián)合健擇加順鉑或是 Iressa 聯(lián)合泰素加卡鉑與對照單純化療比在有效率、疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存時(shí)間上均無差異。也即是目前而言尚無證據(jù)顯示 Iressa 聯(lián)合化療能增加單純化療對于 NSCLC 的療效 , Iressa 對 NSCLC 的生存會否影響呢？ 在 1 692 例晚期 NSCLC 的Ⅲ期多中心隨機(jī)對照試驗(yàn) ISEL ( Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) 中 , 評價(jià)了 Iressa 和安慰劑對照對生存期的影響 , 結(jié)果是 Iressa 組和安慰劑組的總生存期分別為 5.6 個月和 5.1 個月 ( P=0.11) , 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 ; 但在肺腺癌分層研究中生存期分別為 6.3 個月和 5.4 個月 ( P=0.07) , 雖仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 , 但可看出明顯趨向于 Iressa 組 ; 而東方人和不吸煙者 Iressa 組比安慰劑組有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。此試驗(yàn)也反過來驗(yàn)證了 Iressa 對部分特定的 NSCLC 有效而顯示出生存期的優(yōu)勢 , 但這部分患者在此試驗(yàn)中相對較少 , 造成總體有效率僅為 8.2% 尚不足以轉(zhuǎn)化為總體上的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的生存優(yōu)勢。除了上述的一些關(guān)鍵性臨床研究外 , Kim 等報(bào)道了韓國在化療失敗后用易瑞沙治療 NSCLC 的結(jié)果 , 在 80 例可評價(jià)療效的患者中 , 有效率為 25%, 疾病控制率為 47.5% 。在肺腺癌 , 從不吸煙者及女性的有效率分別為 41% , 58.8% 及 42.1% 。 Takano 等報(bào)道 112 例 NSCLC 服用 Iressa 的療效為 33%, 而肺腺癌 , 從不吸煙者及女性分別為 38%,63% 及 53% 。在包含 159 例化療失敗的晚期患者的中國臨床試驗(yàn)其有效率為 27%;Miller 等報(bào)道 , 在可評價(jià)的 139 例患者中 , 雖然有效率僅為 15%, 但腺癌和不吸煙者的有效率也分別達(dá)到了 19% 和 36% 。

 

      Lynch 等對用 Iressa 有效的、無效的 , 和未用 Iressa 治療的 NSCLC 進(jìn)行了 EGFR 基因的檢測 , 結(jié)果發(fā)現(xiàn) 9 例有效者中 8 例有 EGFR 基因酪氨酸激酶區(qū)域的突變 , 這些特定區(qū)域的突變主要表現(xiàn)為氨基酸的丟失或正常氨基酸被替代 ; 7 例無效者中無一例有此突變 ; 而在未接受 Iressa 治療的 25 例患者中僅有 2 例有 EGFR 基因突變 , 占 8% 。 Paez 等報(bào)道了種族上的差異 , 在 58 例日本人的 NSCLC 標(biāo)本中 15 例有 EGFR 基因的突變 , 占 26%; 而 61 例美國人僅有 1 例有此突變 , 占 1.6%, 并且在肺腺癌的細(xì)胞株中突變率高。 Huang 等報(bào)道了臺灣人群 SCLC 的 EGFR 基因突變情況 , Iressa 治療有效的 9 例中 7 例有 EGFR 基因突變 , 7 例無效者中僅 1 例有突變 ; 而在未治療的 101 例 NSCLC 中 ( 69 例腺癌 , 24 例鱗癌 , 8 例其它類型 ) , 39 例有 EGFR 基因突變 , 除 1 例為腺鱗癌外均為腺癌 , 突變率為 38%, 而 EGFR 基因酪氨酸激酶區(qū)域的突變均表現(xiàn)在外顯子 18 ～ 21 位點(diǎn)。 Mitsudomi 等報(bào)道的另一組日本的 59 例 NSCLC 中有突變者 33 例 ( 占 56%) , 在可評價(jià)療效的 50 例中 , 有 EGFR 基因突變的 29 例中 24 例有效 , 而無突變的 21 例中僅有 2 例有效。 kim 等報(bào)道 , 8 例 Iressa 有效的 6 例有 EGFR 基因的突變 , 所有 EGFR 基因突變者均有效。 Tokumo 等進(jìn)一步研究了日本人 NSCLC 的基因突變率及和腫瘤的類型 , 吸煙及性別的關(guān)系 ; 發(fā)現(xiàn)在 120 例 NSCLC 中共有 38 例 ( 32%) 有 EGFR 基因突變 , 其中腺癌、不吸煙者、女性的突變率明顯較非腺癌、吸煙者、男性的高 ,P 值分別為 <0.0001, <0.0001 及 =0.0001; 男性的突變點(diǎn)在外顯子 19, 女性則在外顯子 21 更常見。 Hsieh 等報(bào)道了另一組臺灣人群 NSCLC 的 EGFR 基因突變情況 , 除發(fā)現(xiàn) 48% 的 NSCLC 有突變外 , 有任何細(xì)支氣管肺泡癌特征的 EGFR 突變率明顯高于普通肺腺癌 , 其突變率分別為 66% 和 21% 。 Marchetti 等的研究同樣證實(shí)了細(xì)支氣管肺泡癌的高突變率。 Pao 等的研究顯示 Iressa 有效的 10 例中 7 例有突變 , 8 例無效的則無 1 例有突變 ; 而在未治療的不吸煙的 15 例腺癌 , 7 例有突變 , 而在 81 例未治療的吸煙者中僅有 4 例有突變。隨著上述的一些研究結(jié)果的相繼發(fā)表目前比較明確的是 Iressa 在 NSCLC 的治療中有人種、組織學(xué)特點(diǎn)、性別及是否吸煙的差別 ; 對東方人 , 腺癌或肺泡細(xì)胞癌 , 女性及不吸煙者效果好。至目前為止東方人 NSCLC 的有效率多在 25% ～ 35%, , 而西方人的有效率僅在 8% ～ 15%; 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn) NSCLC 的人群選擇性和 EGFR- TK 區(qū)域的基因突變有關(guān) ; 所有的有關(guān)療效與 EGFR 基因突變的文獻(xiàn)中均顯示有效者多為基因突變者 , 在基因突變者中的療效遠(yuǎn)高于未突變者 , 在 EGFR 基因突變者中的療效報(bào)道可達(dá)到 80% ～ 100% 。西方人 NSCLC 的這種基因突變大概在 10% 以下 , 而 Paez, Tokumo, Huang 報(bào)道的東方人的這種基因突變分別為 26%, 32% 及 38%, 明顯高于西方人群。各國學(xué)者進(jìn)一步證實(shí)了腺癌 ( 包括細(xì)支氣管肺泡癌 ) , 女性及不吸煙者的突變率更高。這種基因突變和部分 NSCLC 的療效明顯相關(guān)的關(guān)系說明這種基因的突變在這部分特定患者腫瘤的形成及發(fā)生、發(fā)展中可能起重要的作用 , 這也是它們與其它 NSCLC 的不同之處。 Gumerlock 等在美國第 41 屆臨床腫瘤年會上報(bào)道了來自 SWOG S0126 的最新結(jié)果顯示與 EGFR 基因突變不同的是 KRAS 基因突變多在吸煙者 17 /19, 其中僅 1 例對 Iressa 有效 , 遠(yuǎn)低于 EGFR 基因突變者 ; 故認(rèn)為其可能是預(yù)測 NSCLC 對 Iressa 耐藥的一個因素。