若林俊彥 等

 

已知IFN 可分為三類：IFN-α、IFN-β及IFN-γ。其中IFN-α與IFN-β在基因和細胞表面受體方面十

分相似，稱為I 型IFN；而IFN-γ則與二者區別很大，稱為II 型IFN。在腦腫瘤的治療方面，歐美主要使用IFN-α。目前日本厚生省認可用于臨床治療腦腫瘤的IFN 為IFN-β。本文介紹截止目前各種IFN 治療腦腫瘤的情況、存在的問題和對新療法的展望。

 

一、IFN 單獨療法

在研究IFN-α及-β對腦腫瘤細胞的抗腫瘤療效過程中，Lundblad、若林等發現，IFN 有直接抑制腫瘤

細胞的作用；Otsuka 等則發現IFN 系通過免疫細胞間接發揮抗腫瘤的作用。Nakagawa、Ueda 等嘗試使用IFN-α全身及局部用藥治療惡性腦腫瘤時發現，各種膠質細胞瘤及神經管胚細胞瘤患者的癥狀得到部分緩解。其后，對重組IFN-α治療惡性神經膠質瘤進行了II 期臨床試驗，有效率為10%~20%。在研究IFN-β的療效時，永井等嘗試全身及局部使用IFN-β，全部54 例患者的有效率為22.2%，膠質細胞瘤與神經管胚細胞瘤的緩解率分別為16.7%和42.9%。吉田等也對10 例惡性神經膠質瘤進行治療，其中7 例以30 萬~300 萬單位的劑量靜脈連續用藥16~50 日；3 例以5 萬~300 萬單位的劑量通過Ommaya儲液器向腫瘤內部連續用藥7~73 日。結果顯示，全身用藥的7 例中有2 例，腫瘤內部用藥的3 例中有1例可觀察到腫瘤縮小50%以上。但所有病例均顯示，停止用藥后抗腫瘤作用持續時間短，單獨使用IFN 治療可以緩解用藥當時的癥狀，但并不能延長最終的生存時間。故尚有待進一步研究。

 

二、IFN 的聯合應用

為改善單獨使用IFN 治療腦腫瘤的效果，人們開始嘗試IFN 與其他療法或藥物的聯用。目前主要的聯

合療法如下。

 

1.與放療的聯用 惡性腦腫瘤的輔助療法中最有效的當屬放療。在研究IFN 與放療的聯用機制時，三好等對IFN-α，頃末等對IFN-β進行了研究。結果顯示其聯合治療的基礎可能是聯合應用的IFN 具有DNA 合成抑制作用、部分同步性放療作用及IFN 自身的放射增敏作用，或是放射線對細胞的亞致死性損傷和IFN的直接抗腫瘤效果的相互作用等。美國學者的研究指出，使用放療和IFN 聯合治療惡性神經膠質瘤時，中位生存時間可顯著延長。比過去相同條件下使用BCNU(亞硝脲氮芥)和放療的聯合療法的療效有顯著提高。

 

2.與化療的聯用 在研究IFN 與抗癌藥物聯用的療效時，探討了兩者的多種組合方式。美國著名醫療機構Mayo Clinic 的報告指出，BCNU 與IFN-α的聯合療法的相加作用要明顯高于其他聯合療法。用該療法治療35 名復發性惡性神經膠質瘤患者的有效率為29%，有效時間10.1 個月，并且37%的病例的癥狀在6 個月內得到控制。日本的亞硝基脲類抗癌藥物有ACNU(鹽酸尼末司汀，nimustine hydrochloride)、MCNU(雷莫司汀，ranimustine)等，它們單獨使用的有效率為30%~50%。人們利用13 種惡性神經膠質瘤細胞株對IFN-β與ACNU 聯用的療效作了研究。結果顯示腫瘤抑制效果達到2 log cell kill 以上的藥物濃度為：ACNU 5mg，IFN-β103IU。兩者單獨使用時可以殺傷的腫瘤細胞株種類分別為2 種和1 種，而聯合使用時可達到9 種。ACNU 10mg 單獨使用達到2 log ceLL kill 以上的細胞株為7 種，可見聯合應用具有更大的潛力。ACNU 臨床應用的通常劑量為2~3mg/kg，在此條件下腦腫瘤內部的藥物濃度為1~5mg。高于此劑量則要面臨骨髓抑制等副作用問題。聯用時，各種抗癌藥物可以在一般給藥量的條件下得到更強的抗腫瘤效果。

 

3. 與放療、化療的聯用 前已提到在研究IFN-β與ACNU 聯用治療人類惡性神經膠質瘤細胞株的療效時發現聯用療法顯示了很好的抗腫瘤功效。受這一研究成果的啟發，日本在IFN-β和ACNU 聯用療法基礎上又加入放療，組成IFN-β-ACNU-Radiation(IAR)的三重療法，作為輔助療法在臨床開展了試驗。吉田等的研究表明，IAR 療法的平均生存期為25.3 個月，與單獨放療的15.2 個月及放療+ACNU 的19.7 個月相比，預后得到明顯改善。另外治療初期，IAR 的有效率為60.5%，比放療+ACNU 的35.7%有明顯升高。吉田等進一步對175 例惡性神經膠質瘤病例作了長期觀察確認了IAR 療法的有效性。Hatano 等2 次/日的反復投予IFN-β發現其抗腫瘤效果增強。另方面，美國在IFN-α和BCNU 聯合療法基礎上加入放療治療惡性腦腫瘤結果顯示，IV 級星形細胞瘤的中位生存時間為12.7 個月，平均生存時間為16.1 個月，III 級星形細胞瘤則分別為46.3 個月和61.3 個月。由上可以看出，目前惡性腦腫瘤術后的輔助療法中，以IFN、亞硝基脲類藥物與放療三重聯合療法作為初期緩解治療的首選。但有效的病例中大部分仍可復發，因此在初期緩解治療開始后早期進行維持治療是今后的重點。

 

三、IFN 的維持療法

初期緩解療法治療惡性腦腫瘤的緩解率為60%，但大部分病例可復發。有報告稱，膠質細胞瘤的緩解維持時間為11.2 個月，平均生存時間僅為13.9 個月。因此初期緩解療法之后的各種維持治療同樣很重要。若林等人將惡性神經膠質瘤初發患者隨機分為2 組，一組進行IFN-β-MCNU-放療聯合(IMR)初期緩解治療后，間隔兩周給與1×106 單位的IFN-β，6 周的間隔給與80mg/kg 的MCNU，持續治療至少3 個月以上。另1 組在初期緩解治療后不進行維持治療。比較2 組腫瘤復發時間(TTP)及總的生存時間。結果顯示，維持治療組的生存時間顯著的延長(圖1)，特別是初期緩解治療中達到完全緩解的病例進行維持治療后緩解持續時間明顯延長。另外，47 歲以下的初發病例及初期緩解治療中達到部分緩解以上的病例，進行維持治療后顯示出更好的效果。提示對惡性神經膠質瘤不僅要進行初期緩解治療，也要進行維持治療。

 

 

四、IFN 治療的新進展

1. 藥物緩釋系統(DDS)合用IFN(微脂粒) 盡管IFN 早已被應用于腦腫瘤的治療，但在臨床上并沒有取得預期的療效，聯用療法的誕生使人們看到了希望。體外實驗中僅僅100 單位的IFN-β便可以起到顯著的抗腫瘤作用，而實際臨床應用時即使1000 萬單位的IFN 也僅僅使15%的腫瘤縮小為原來的50%以上。究其原因，可能與IFN 在體內的動態變化及IFN 在血液或組織中的穩定性以及與血腦屏障相關。DDS 被認為是解決這個問題的突破口，尤其是微脂粒(liposome)。Epstein 等將IFN 包埋于微脂粒中，使其生物活性和體內動態發生了很大的變化。Kato 等為了使藥物更好的通過血腦屏障，向微脂粒中加入了硫酸腦苷脂，并與游離IFN 對照比較了包埋體的穩定性、體內動態變化、臟器內分布及對腫瘤細胞的抗腫瘤作用。結果發現，一般靜脈用藥2 小時后血中便檢測不出藥物濃度；而包埋IFN 時在用藥8 個小時后血中濃度還可以維持在103IU/ml 以上。另外，靜脈用藥或皮下種植后甚至無法檢出藥物的腦腫瘤組織內被證明也有100IU/g 以上的IFN 藥物。在臨床中使用DDS 治療腦腫瘤必將提高治療效果。

 

2. IFN 基因治療 Larsson 等報告稱，利用超誘導法可使惡性神經膠質瘤細胞產生內源性IFN-β。這種來源于惡性神經膠質瘤細胞的內源性IFN-β，具有針對人類惡性神經膠質瘤細胞的抗腫瘤活性。基于此，作者們設想利用與惡性神經膠質瘤細胞具有親和性的微脂粒將IFN-β基因選擇性的導入腫瘤細胞內，使腫瘤局部產生大量內源性IFN-β，從而發揮抗腫瘤作用，即IFN 基因治療。該法可使腫瘤局部產生外部給藥無法達到的高濃度。這種“旁分泌”效應可以獲得外源性IFN 無法得到的效果，如誘導腫瘤細胞(基因導入者)的凋亡，則可望增強免疫系統的間接抗腫瘤作用等。2000 年4 月3 日起，日本名古屋大學醫學部附屬醫院開始用正電荷微脂粒包埋入IFN-β基因，施行惡性神經膠質瘤的基因治療。截止目前，已有5 位患者接受了這項臨床研究，現在正對其安全性和有效性進行討論。