朱堂友 綜述 李文維 審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院皮膚科 400042)

 

干擾素(IFNs)是一族有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)特性的自然產(chǎn)生的內(nèi)源性細(xì)胞因子的總稱。是機(jī)體

天然防御系統(tǒng)的組成部分。在皮膚病治療中，干擾素可以各種各樣的劑量和途徑外用、靜脈內(nèi)、皮損內(nèi)、

腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下方式給藥。IFN-α是臨床應(yīng)用最廣泛的干擾素，美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)認(rèn)可的有重組IFN-α2a 和IFN-α2b 及誘生的IFN-αn3。IFNs 影響病毒復(fù)制的機(jī)制是復(fù)雜的，它能削弱病毒侵入、轉(zhuǎn)錄、翻譯、裝配及從被感染細(xì)胞的釋放。它也通過調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞趨化性、抗體依賴的細(xì)胞細(xì)胞毒和自然殺傷活性等介導(dǎo)非直接抗病毒效應(yīng)。兩型干擾素在抗病毒活性上起協(xié)同作用。其抗增生和抗腫瘤機(jī)制是：通過酶誘導(dǎo)直接延長(zhǎng)細(xì)胞增殖周期；通過減少癌基因，降低有絲分裂活性，促進(jìn)細(xì)胞分化；通過調(diào)節(jié)抗體產(chǎn)生影響腫瘤生長(zhǎng)；通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞識(shí)別和細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)發(fā)揮間接抗腫瘤作用。兩型干擾素在抗增生作用上也是協(xié)同的。IFNs 上調(diào)和剌激細(xì)胞免疫反應(yīng)所需的主要組織相容性抗原，IFN-γ比IFN-α和IFN-β更有力，在調(diào)節(jié)和控制免疫反應(yīng)上起主要作用。但兩型干擾素在免疫調(diào)節(jié)上可能有拮抗作用[1、2]。

 

1. 皮膚科應(yīng)用

 

1.1 尖銳濕疣 FDA 己批準(zhǔn)IFN-α2b 和IFN-αn3 用于治療尖銳濕疣。單獨(dú)應(yīng)用或作為冷凍治療、二氧化碳激光、電烙術(shù)、外科治療、鬼臼樹脂等傳統(tǒng)療法去除疣體后的輔藥。研究發(fā)現(xiàn)二氧化碳激光后皮疹周圍輔助給IFN 和IFN 凝膠可顯著減低復(fù)發(fā)率。外用IFN-α和IFN-β凝膠(1×106IU/ml 水凝膠)有副作用最小的優(yōu)點(diǎn)，治愈率25%~35%，而二氧化碳激光氣化后應(yīng)用可達(dá)80%。但也在研究報(bào)告IFN 凝膠和安慰劑比沒有差別[l]。Syed 等[3]證明天然白細(xì)胞α干擾素霜(2×l06IU/g)比0.5%鬼臼毒素霜治愈率高(90%對(duì)60%)。皮損內(nèi)給藥的消除率36%~53%，復(fù)發(fā)率2l%~25%[4]，但對(duì)未注射的皮疹沒有作用、皮疹廣泛時(shí)和傳統(tǒng)治療比沒有顯著優(yōu)點(diǎn)、對(duì)亞臨床的或遠(yuǎn)處的乳頭瘤沒有作用、高危HIV(+)人群的反應(yīng)很差，美國(guó)研究小組報(bào)告皮下或皮損內(nèi)給IFN-α，1~3×l06IU(MU)，3 次/每周，共3 周，消退率為30%~80%，隨訪12 個(gè)月未見復(fù)發(fā)[2]。有多中心試驗(yàn)以1MU，3 次/周，共4 周，比較了IFN-αnl、IFN-α2b 和IFN-γ的療效。發(fā)現(xiàn)不同IFNs之間治愈率(47%)沒有差別，lFN 治療組總的復(fù)發(fā)率是30%[l]。IFNαn3 適于頑固和復(fù)發(fā)尖銳濕疣。有人用IFNαn3 皮損內(nèi)注射，每個(gè)疣平均接受0.225MU 的劑量，2 次/周，共8 周。發(fā)現(xiàn)IFNαn3 在減少疣面積和數(shù)量及引起疣完全消失上顯著優(yōu)于安慰劑(44/81 對(duì)15/75)[5]。

總之，干擾素的類型、劑量、療程、給藥途徑、感染的HPV 型別、初治或復(fù)發(fā)的尖銳濕疣、臨床研究的設(shè)計(jì)等都可能影響療效。有的人認(rèn)為干擾素治療反應(yīng)可能依賴某些HPV 基因，如HPVLI 基因可能促進(jìn)干擾素反應(yīng)，HPV E7 可能控制干擾素反應(yīng)。故將來限定α干擾素的在某些乳頭瘤病毒感染中合理使用是必要的[6]。

 

1.2 艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤 FDA 已批準(zhǔn)IFN-α2a 和IFN-α2b 用于治療該病。回顧性研究揭示，IFN 治療艾滋病相關(guān)卡波氏肉瘤的療效與傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療相當(dāng)，反應(yīng)率從10%~75%。有反應(yīng)者可減少機(jī)會(huì)感染，提高生存質(zhì)量，改善美容效果。IFN-α2a 和IFN-α2b 推薦的劑量是36MU 和30MU，每日皮下給藥，IFN治療的理想持續(xù)時(shí)間未定，推薦意見是只要副作用能耐受就維持治療，單獨(dú)給藥，在超過400 個(gè)CD4 細(xì)胞/mm3 的患者，IFN-α誘導(dǎo)大約75%的反應(yīng)率，而在少于200 個(gè)CD4 細(xì)胞/mm3 的患者只有13%的反應(yīng)率，對(duì)這些特殊人群，合用疊氮胸苷(每4 小時(shí)l00mg)和IFNα2b(每天4~6MU)可增加50%腫瘤消退。IFN-γ以0.3~3mg/m2，2 次/周，靜脈給藥，對(duì)卡波氏肉瘤有18%~20%的反應(yīng)[1]。總之，治療前患者CD4 細(xì)胞數(shù)大于200/mm3 的免疫狀態(tài)，低水平內(nèi)源性IFN-α、β2 微球蛋白、新喋呤(neopterine)和陰性的p24 抗原水平是決定是否能獲得IFN-α治療反應(yīng)的最重要標(biāo)準(zhǔn)[2]。1.3 黑素瘤 FDA 批準(zhǔn)重組IFN-α2b 作黑素瘤患者的輔助治療。對(duì)287 例己切除的IIb、IIIa 和IIIb 期高危黑素瘤患者的治療研究表明，靜脈內(nèi)予IFN-α2b20MU/m2，5~7 次/周，超過1 月，隨后l0MU/m2，3 次/周，48 周以上，平均隨訪6.9 年，發(fā)現(xiàn)IFN-α2b 可使已切除黑素瘤的高危患者延長(zhǎng)無復(fù)發(fā)間期和生存時(shí)間[7]，奧地利和法國(guó)分別用IFN-α2b 和IFN-α2a3MU，3 次/周，共18 月，治療Ⅱa 期黑素瘤，獲得相似的結(jié)果[2]。在美國(guó)，高劑量的IFN-α2b 療法已成為高危黑素瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法，但對(duì)Breslow 深度大于4mm 或有原發(fā)或復(fù)發(fā)區(qū)域淋巴結(jié)受累的腫瘤患者，IFN-α2b 治療復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。此時(shí)與化療及其它細(xì)胞因子聯(lián)合治療似乎更妥。合用達(dá)卡巴唑(dcarbazine)和重組IFN-α的初步結(jié)果表明有40%的反應(yīng)率。已報(bào)道的全身用IFN-α的反應(yīng)率在5%到30%之間，與傳統(tǒng)的化療相似[1]。大劑量IFN-β局部用藥的治療反應(yīng)率大于60%，可用作I 期惡性黑素瘤腫瘤完全切除后的患者的輔助治療。不同劑最I(lǐng)FN-γ治療黑素瘤的大多數(shù)研究均有l(wèi)0%的總反應(yīng)率。目前認(rèn)為IFN-γ單獨(dú)療法的治療價(jià)值有限，與I 型干擾素合用治療危重黑素瘤也不優(yōu)于單獨(dú)療法。

 

1.4 日光性角化病 用IFN-α2b5MU 每個(gè)皮損內(nèi)注射3 次/周，治療3 周后有92%的治愈率[8]。

 

1.5 鱗癌 IFN-α在不適于外科切除或渴望非手術(shù)治療的患者、復(fù)發(fā)者和已用放射治療的病例可能考慮用。有轉(zhuǎn)移傾向的鱗癌，IFNs 目前不應(yīng)考慮作初始的治療形式，用不同種類和劑量IFNs 治療的復(fù)發(fā)率為2%~5%。多中心研究揭示，皮損內(nèi)給IFN-α2b1.5MU，3 次/周，共3 周，對(duì)直徑在0.5~2.0cm 的日光誘導(dǎo)的原發(fā)皮膚鱗癌有95%~97%的臨床和組織學(xué)治愈率(但唇癌只有17%的反應(yīng)率)。該療法可獲得滿意的美容效果[9]。

 

1.6 基底細(xì)胞癌 皮損內(nèi)注射干擾素，每次劑量0.5~1.5MU，3 次/周，3 周以上，對(duì)直徑在5~20mm 的基底細(xì)胞癌，重組IFN-α2b 治療消退率可達(dá)86%以上，而IFN-β因劑量不同消退率在50%~100%。IFN-γ因治愈率低副作用大不宜用于基底細(xì)胞癌。硬斑病樣型治療反應(yīng)較差。治愈后1 年復(fù)發(fā)率5%~6%。干擾素療法比較適合于拒絕外科手術(shù)或放射治療者、傷口愈合障礙者、放射治療后復(fù)發(fā)又有外科禁忌者和因功能部位或美容原因外科或其它療法成問題者[2]。

 

1.7 皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤 多用IFN-α2a 肌肉或皮下單獨(dú)給藥或與PUVA 或維甲酸合用。對(duì)小到中等面積的I 期或Ⅱ期覃樣霉菌病，以9MU 每周3 次的劑量與PUVA 聯(lián)合的療效最好，治療反應(yīng)率達(dá)82.1%，平均完全消退時(shí)間為18.6 周。單獨(dú)用IFN-α劑量從3MU/天~50 MU/m2/天，治療最長(zhǎng)達(dá)66 個(gè)月，反應(yīng)率29%~85%。α干擾素治療覃樣霉菌的療效依賴于腫瘤細(xì)胞的表型：腫瘤細(xì)胞丟失CD7 抗原和缺失CD5 抗原治療反應(yīng)率低。另外，IFN-α治療可否誘導(dǎo)表皮分化抗原MY7 重新表達(dá)也與干擾素的療效有聯(lián)系。lFN-β在治療上并不優(yōu)于IFN-α，IFN-γ對(duì)Th-2 型淋巴瘤可能有治療作用，而對(duì)Th-1 型淋巴瘤可能導(dǎo)致病情惡化[2]。

 

1.8 血管瘤 IFN-α以3MU/m2 的劑量在治療位于氣道肺或眶等威脅生命的血管瘤時(shí)，是一線療法[10.11]。對(duì)致命的新生兒多發(fā)性血管瘤病，IFN-α2b 與強(qiáng)的松合用可控制病情[12]。

 

1.9 兒童慢性肉芽腫性疾病 FDA 批準(zhǔn)用IFN-γ治療。皮損面積大于0.5m2 體表面積的兒童，推薦劑量是50μg/m2，3 次/周，皮下終生給藥[13]。可減少嚴(yán)重感染的發(fā)生，增加生存質(zhì)量。

 

1.10 治療其它皮膚病

 

1.10.1 盤狀紅斑狼瘡和亞急性皮膚型紅斑狼瘡 有用IFN-α治療獲得部分或完全消退的報(bào)道。但停藥后易復(fù)發(fā), 并有惡化紅斑狼瘡的可能[2]。另有用IFN-α2b 維持治療使SLE 活動(dòng)的報(bào)道[4]。因此，紅斑狼瘡不宜使用α干擾素治療。

 

1.10.2 白塞氏病 皮下給IFN-α3~9MU，3 次/周，可較好緩解皮膚粘膜癥狀，但對(duì)頑固的眼損害，僅作為輔助治療[2]。IFN-γ對(duì)皮膚粘膜癥狀的反應(yīng)率為80%，但對(duì)眼色素層炎80%的病例無效[15]。

 

1.10.3 銀屑病 用IFN-α治療可能使銀屑病加重[2]。而 IFN-γ可誘導(dǎo)角朊細(xì)胞生長(zhǎng)停止并促進(jìn)其分化[16]。因此，有人認(rèn)為IFN-γ在諸如銀屑病的許多炎性病理過程中是潛在的免疫和表皮細(xì)胞生長(zhǎng)分化調(diào)節(jié)劑。

 

1.10.4 異位性皮炎 有皮下給重組IFN-γ50μg/m212 周以上明顯改善患者癥狀的報(bào)道[2]。

 

1.10.5 瘢痕疙瘩及硬皮病 IFN-α2bl.5MU，1 次/4 天，皮損內(nèi)注射2 次治療瘢痕疙瘩，9 天時(shí)面積平均減少50%[1]。有人用重組IFN-γ50μg，3 次/周，皮下注射治療系統(tǒng)性硬皮病達(dá)1 年，癥狀沒有明顯改善[17]。

 

1.10.6 尋常疣/鮑溫樣丘疹病對(duì)頑固性病例可皮疹內(nèi)注射IFNs。lFN-β的反應(yīng)率高達(dá)81%，IFN-α2b 高達(dá)86%。也有人報(bào)告IFN 對(duì)疣沒有作用[1]。

 

1.10.7 單純皰疹 重組IFN-α、lFN-β對(duì)復(fù)發(fā)性單純皰疹有效。外用重組IFN-α乳劑或凝膠可使唇或生殖器皰疹完全消退[2]。

 

1.10.8 帶狀皰疹 IFN-α3~6MU，3 次/周，皮下或皮損內(nèi)給藥，可縮短愈合時(shí)間，但對(duì)預(yù)防帶狀皰疹后神經(jīng)痛無作用[18]。

 

2. 干擾素的禁忌癥

對(duì)IFN-α、鼠免疫球蛋白、雞蛋蛋白、大腸桿菌產(chǎn)物、注射成分或新酶素高度敏感者禁用干擾素。應(yīng)慎重投藥給有下列情況的患者：衰弱的內(nèi)科疾病、糖尿病有酮癥酸中毒傾向、高凝狀態(tài)、心血管疾病、精神病、甲狀腺機(jī)能障礙、肝病、自身免疫性疾病、器官或組織移植受者、妊娠和哺乳婦女。

 

3. 干擾素的副作用及其處理

對(duì)IFNs 的耐受個(gè)體間差異大，年輕患者比老年患者耐受治療，但其副作用主要依賴劑量。開始給低劑量并緩慢增大，也能較好地耐受，長(zhǎng)時(shí)間給藥，如果劑量保持在1~5MU 之間，通常能很好地耐受；在6~10MU 經(jīng)過一定適應(yīng)階段后也能耐受；劑量大于10MU 可見明顯的副作用。大多數(shù)病例副作用輕而可逆。IFNs 的副作用大致分為兩類：注射部位反應(yīng)和全身反應(yīng)。注射部位反應(yīng)由局部紅、腫和痛組成。最常見的全身反應(yīng)包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛、不適和出汗的流感樣癥狀。用藥幾周后，患者可能逐漸耐受；給撲熱息痛也可控制；必要時(shí)給杜冷丁控制寒戰(zhàn)。睡前給IFNs，增加液體攝入也有益于控制這些副作用。長(zhǎng)期治療發(fā)生的副作用如疲乏、嗜睡、厭食和體重減輕通常是劑量限制的。這些副作用只有在IFNs 每天劑量大于9MU 時(shí)才能看到，此時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量, 并保證足夠的營(yíng)養(yǎng)和熱量攝入、保持水電解質(zhì)平衡、保持正常的睡眠習(xí)慣等。胃腸道副作用以惡心、腹瀉和味覺異常為特征，可見于30%~50%患者。小劑量IFNs 也可能引發(fā)精神運(yùn)動(dòng)癥狀，暫時(shí)性白細(xì)胞減少。大劑量IFNs 可引起斑禿、大皰性疹、雷諾現(xiàn)象和指(趾)壞死等。皮下注射重組IFN-β(罕見IFN-α)能引起皮膚潰瘍。IFN-γ可使甘油三酯升高。IFNs 治療能發(fā)生自身免疫反應(yīng)。高累積劑量時(shí)，IFNs 可能導(dǎo)致心、腎、腦功能異常，電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重影響造血系統(tǒng)等危險(xiǎn)副作用[1、2]。關(guān)節(jié)炎是IFNs 治療的罕見并發(fā)癥, 羥基氯喹和強(qiáng)的松合用可控制[19]。因此，對(duì)所有患者，IFN 治療前和治療后定期檢查血常規(guī)、血生化、部分凝血活酶時(shí)間是必要的。以前有心臟異常或癌癥危重期患者治療前和治療期間做心電圖。

 

4. 臨床思考及展望

臨床醫(yī)生要從患者經(jīng)濟(jì)承受力、治療最大獲益、副作用等方面決定干擾素的正確使用，干擾素單獨(dú)或與其它療法相結(jié)合的治療研究還在進(jìn)行中，研究的焦點(diǎn)是如何增加消退率和延長(zhǎng)無病間期、干擾素相關(guān)副作用的病理生理及其處理策略。

 

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