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索拉非尼在腎癌治療中的進展
- 來源： 中國醫學論壇報 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2007/12/28 10:40:00
RCC現狀與發病機制
目前50%的腎細胞癌(RCC)發現時病灶小且預后好,但也有1/3的患者在診斷時已經發生轉移,其中多數為透明細胞型。細胞因子(干擾素α、白介素-2)一直用于RCC的治療,但往往效果不佳。此外,RCC還可選擇轉移灶手術切除、化療等方案,但5-FU、長春新堿、吉西他濱及激素療法對轉移性RCC的療效并不理想,因此新療法亟待開發!
索拉非尼在RCC中的靶向治療
索拉非尼是一種多靶點、多激酶抑制劑。該藥可抑制VEGFR-1-3,PDGFR-α、β,c-KIT、RET和FLT-3等激酶,從而同時抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成。目前索拉非尼已在歐洲和美國被批準用于晚期RCC的治療。以下就索拉非尼在RCC中應用的幾項臨床研究做一簡要介紹。
TARGET研究
該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗。Escudier等納入不可切除或轉移性透明細胞型RCC患者903例。這些患者8個月內有過1次系統治療失敗史, ECOG PS 0~1,器官功能良好,無腦轉移和MSKCC預后評分低或中度。按1:1將患者隨機分為索拉非尼(400 mg,bid)組(451例)和安慰劑組(452例)。結果顯示,索拉非尼組和安慰劑組的疾病控制率分別為84%和55%。2005年1月的獨立評估中期分析結果顯示,索拉非尼組與安慰劑組患者的無進展生存期(PFS)分別為5.5個月和2.8個月,治療組患者的PFS延長了近1倍。2005年5月的分析結果表明,索拉非尼組患者OS增加了39%。安慰劑組有216例患者因疾病進展而轉入索拉非尼組治療。2006年9月(交叉16個月后),排除交叉因素后最終的OS分析數據顯示,索拉非尼可顯著延長晚期RCC患者的OS(索拉非尼與安慰劑組OS分別為17.8個月和14.3個月,HR=0.78,P=0.0287)和健康狀況惡化時間(91天對比60天, P<0.0001)。
總之,索拉非尼可顯著延長患者 PFS近1倍,并顯著改善OS。索拉非尼組84%的患者臨床獲益,且耐受良好。
EU-ARCCS研究
EU-ARCCS是一項在歐洲進行的非隨機、開放Ⅲb期臨床研究,共納入1155例ECOG PS 0~2、預期生存時間>2個月、≥1種系統治療失敗或不適合細胞因子治療的晚期RCC患者。結果顯示,索拉非尼治療的疾病控制率為72.8%,中位PFS為6.8個月。該研究為歐洲更大范圍的RCC患者提供了接受索拉非尼治療的機會,確認了TARGET研究的療效及安全性結果。
RAPSODY研究
該研究旨在觀察索拉非尼聯合不同劑量干擾素(IFN)一線治療轉移性RCC(mRCC,≥50%為透明細胞癌)的療效。研究納入既往接受腎切除術、有可測量病灶、ECOG PS 0~2、無系統治療史、無腦轉移的100例mRCC患者。所有患者口服索拉非尼400 mg bid,其中一組患者加用IFN 9 MU,每周皮下注射3次(n=51);另一組患者加用IFN 3 MU,每周皮下注射5次(n=49)。結果顯示,95例可評估患者的總體疾病控制率為68%,大劑量和小劑量干擾素組的疾病控制率分別為72%和75%,且小劑量組患者3~4級藥物相關不良反應發生率更低。除疲乏和皮疹外,兩組常見3~4級不良反應發生率相似。該Ⅱ期臨床研究結果表明,索拉非尼 400 mg bid聯合小劑量IFN 較聯合大劑量IFN效果更好,且耐受性良好。
劑量遞增Ⅱ期臨床研究
研究納入44例透明細胞型mRCC、既往接受系統治療≤1次、器官功能和身體狀態良好的患者。研究開始時所有患者接受索拉非尼400 mg bid治療4周,隨后其中41例患者將劑量增至600 mg,bid,治療4周后,有32例將劑量進一步增至800 mg,bid,持續治療直至疾病進展(PD)或不能耐受。32例患者中維持治療25例,減量治療7例。
結果顯示,CR 7例(16%),PR 17例(39%),SD≥6個月9例(20%),PD 11例(25%)。患者的中位PFS為8.43個月,中位OS為11.47個月。患者對索拉非尼800 mg bid耐受性良好,不良反應可預測并易于管理。對于PD患者,索拉非尼劑量增加后可能進一步顯示臨床獲益。
目前50%的腎細胞癌(RCC)發現時病灶小且預后好,但也有1/3的患者在診斷時已經發生轉移,其中多數為透明細胞型。細胞因子(干擾素α、白介素-2)一直用于RCC的治療,但往往效果不佳。此外,RCC還可選擇轉移灶手術切除、化療等方案,但5-FU、長春新堿、吉西他濱及激素療法對轉移性RCC的療效并不理想,因此新療法亟待開發!
索拉非尼在RCC中的靶向治療
索拉非尼是一種多靶點、多激酶抑制劑。該藥可抑制VEGFR-1-3,PDGFR-α、β,c-KIT、RET和FLT-3等激酶,從而同時抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成。目前索拉非尼已在歐洲和美國被批準用于晚期RCC的治療。以下就索拉非尼在RCC中應用的幾項臨床研究做一簡要介紹。
TARGET研究
該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗。Escudier等納入不可切除或轉移性透明細胞型RCC患者903例。這些患者8個月內有過1次系統治療失敗史, ECOG PS 0~1,器官功能良好,無腦轉移和MSKCC預后評分低或中度。按1:1將患者隨機分為索拉非尼(400 mg,bid)組(451例)和安慰劑組(452例)。結果顯示,索拉非尼組和安慰劑組的疾病控制率分別為84%和55%。2005年1月的獨立評估中期分析結果顯示,索拉非尼組與安慰劑組患者的無進展生存期(PFS)分別為5.5個月和2.8個月,治療組患者的PFS延長了近1倍。2005年5月的分析結果表明,索拉非尼組患者OS增加了39%。安慰劑組有216例患者因疾病進展而轉入索拉非尼組治療。2006年9月(交叉16個月后),排除交叉因素后最終的OS分析數據顯示,索拉非尼可顯著延長晚期RCC患者的OS(索拉非尼與安慰劑組OS分別為17.8個月和14.3個月,HR=0.78,P=0.0287)和健康狀況惡化時間(91天對比60天, P<0.0001)。
總之,索拉非尼可顯著延長患者 PFS近1倍,并顯著改善OS。索拉非尼組84%的患者臨床獲益,且耐受良好。
EU-ARCCS研究
EU-ARCCS是一項在歐洲進行的非隨機、開放Ⅲb期臨床研究,共納入1155例ECOG PS 0~2、預期生存時間>2個月、≥1種系統治療失敗或不適合細胞因子治療的晚期RCC患者。結果顯示,索拉非尼治療的疾病控制率為72.8%,中位PFS為6.8個月。該研究為歐洲更大范圍的RCC患者提供了接受索拉非尼治療的機會,確認了TARGET研究的療效及安全性結果。
RAPSODY研究
該研究旨在觀察索拉非尼聯合不同劑量干擾素(IFN)一線治療轉移性RCC(mRCC,≥50%為透明細胞癌)的療效。研究納入既往接受腎切除術、有可測量病灶、ECOG PS 0~2、無系統治療史、無腦轉移的100例mRCC患者。所有患者口服索拉非尼400 mg bid,其中一組患者加用IFN 9 MU,每周皮下注射3次(n=51);另一組患者加用IFN 3 MU,每周皮下注射5次(n=49)。結果顯示,95例可評估患者的總體疾病控制率為68%,大劑量和小劑量干擾素組的疾病控制率分別為72%和75%,且小劑量組患者3~4級藥物相關不良反應發生率更低。除疲乏和皮疹外,兩組常見3~4級不良反應發生率相似。該Ⅱ期臨床研究結果表明,索拉非尼 400 mg bid聯合小劑量IFN 較聯合大劑量IFN效果更好,且耐受性良好。
劑量遞增Ⅱ期臨床研究
研究納入44例透明細胞型mRCC、既往接受系統治療≤1次、器官功能和身體狀態良好的患者。研究開始時所有患者接受索拉非尼400 mg bid治療4周,隨后其中41例患者將劑量增至600 mg,bid,治療4周后,有32例將劑量進一步增至800 mg,bid,持續治療直至疾病進展(PD)或不能耐受。32例患者中維持治療25例,減量治療7例。
結果顯示,CR 7例(16%),PR 17例(39%),SD≥6個月9例(20%),PD 11例(25%)。患者的中位PFS為8.43個月,中位OS為11.47個月。患者對索拉非尼800 mg bid耐受性良好,不良反應可預測并易于管理。對于PD患者,索拉非尼劑量增加后可能進一步顯示臨床獲益。
德國慕尼黑科技大學 Jürgen Gschwend 博士
TAG：索拉非尼 腎癌
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