神經生長因子和神經節苷脂對新生鼠缺氧缺血性腦損傷海馬神經細胞的保護作用

來源：百濟新特藥房網發布時間：2009-5-22 9:11:00

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缺氧缺血性腦損傷(hypoxic-ischemic brain injury，HIBI)是由于宮內窘迫、新生兒窒息等引起的新生兒腦部嚴重損傷，有較高的發病率和病死率，也是導致智能落后和腦性癱瘓等兒童傷殘的主要原因。HIBI發病機制復雜，涉及多個環節，而凋亡是后期神經細胞缺失和功能障礙的重要原因。細胞凋亡持續時間較長，給予適當治療可逆轉凋亡的病理過程，從而改善預后。神經生長因子(nerve growth factor，NGF)是一種神經營養性因子，而神經節苷脂 (ganglioside GM1)是內源性神經營養因子的前體增強劑。從理論角度分析，二者對HIBI后神經系統功能恢復具有協同作用。因此有必要進一步研究聯合應用神經生長因子和神經節苷脂對HIBI后神經細胞的保護作用。我們采用新生大鼠HIBI模型，觀察神經生長因子、神經節苷脂及神經生長因子與神經節苷脂聯合應用對HIBI后海馬神經細胞形態學、凋亡及其調控基因Bcl-2、Bax蛋白表達的變化，了解藥物治療對海馬神經細胞的保護作用，初步探討聯合應用神經生長因子與神經節苷脂對HIBI的保護作用及其可能機制。

目的

觀察聯用神經生長因子(nerve growth factor，NGF)和神經節苷脂(ganglioside GM1)對實驗大鼠缺氧缺血性腦損傷的治療作用，探討其神經保護的可能機制。

方法

120只新生鼠分為假手術組、缺氧缺血性腦損傷(hypoxie-is-chemic brain iniury，HIBI)組、神經生長因子治療組、神經節苷脂治療組和神經生長因子+神經節苷脂治療組。給藥后以HE染色觀察各組海馬區神經細胞形態變化，免疫組化觀察Bcl-2、Bax蛋白表達，TUNEL法觀察海馬區神經細胞凋亡情況。

結果

缺氧缺血后HIBI組海馬區病理變化明顯，藥物干預組上述變化減輕，合用組為著；假手術組海馬區Bcl-2表達較弱，HI(缺氧缺血 )后該區Bcl-2表達仍弱，Bax表達增強，出現凋亡細胞；藥物干預組-Bcl-2表達較HIBI組增強，Bax表達較HIBI組減弱(P<0.01)，凋亡細胞減少，合用組最明顯。

結論

HIBI后Bax蛋白表達增強，細胞凋亡增加。兩藥聯用可上調Bcl-2表達，下調Bax表達，使凋亡細胞減少，這可能是其治療新生兒缺氧缺血性腦損傷的機制之一。

討論

神經生長因子（神經生長因子）是神經系統中最重要的生物活性物質之一，具有增強神經遞質活性、促進合成代謝，維持神經細胞存活、生長、分化和成熟等生物學效應。神經節苷脂（神經節苷脂）是大多數神經元生存所必需的，它具有介導細胞與細胞，細胞與微生物以及細胞與基質間的相互作用，可以調控細胞膜中蛋白質的功能。研究表明，神經生長因子和神經節苷脂對缺氧缺血后神經細胞凋亡均具有抑制作用。神經生長因子是一種神經營養性因子，而神經節苷脂是內源性神經營養因子的前體增強劑。從理論角度分析，而這對HIBI后神經系統功能恢復具有協同作用。

本實驗從HIBI新生鼠海馬區形態學觀察到兩藥合用治療后海馬區神經細胞損傷減輕，凋亡細胞明顯減少，凋亡調控基因Bcl-2、Bax蛋白表達改變，這表明合用神經生長因子和神經節苷脂具有較強的神經保護作用，可聯合應用神經生長因子和神經節苷脂對缺氧缺血性腦損傷進行治療。此作用國內外鮮有類似報道。根據本實驗結果及相關文獻分析，聯合應用神經生長因子和神經節苷脂的腦保護作用機制可能與增強TrkA受體的激活有關。神經生長因子受體分為高親和力受體TrkA和地親和力受體P75NTR。TrkA是一種酪氨酸蛋白激酶受體，研究表明TrkA為形成高親和力結合位點以及介導神經生長因子效應所必需，被認為是神經生長因子的功能受體。TrkA主要在神經系統細胞上表達，神經生長因子和TrkA結合后，通過多種途徑促進神經元存活。TrkA不僅能啟動促進細胞存活的信號，同時能抑制P75NTR啟動的死亡信號。神經節苷脂是大多數神經元生存所必需的，它可能與神經營養因子相互作用或激活與神經營養因子相同的信號傳導通路有關。實驗證實，神經節苷脂不僅與神經生長因子有協同作用，能促進神經生長因子誘導的Trk受體的磷酸化，而且單獨使用也能激活Trk受體，如激活C6神經膠質瘤細胞膜上TrkA受體，激活小腦顆粒細胞膜上的TrkB受體，來防止興奮性氨基酸毒性作用引起的細胞凋亡。另外，神經節苷脂也是Trk受體正常表達和發揮功能所必需的，因為在神經節苷脂缺失的NG細胞膜上無Trk受體，切神經生長因子不能誘導其磷酸化；神經節苷脂和Trk受體都位于細胞膜的GEM區，降低內源性的神經節苷脂含量，使磷酸化的TrkB含量也隨之降低。神經生長因子還可減輕大鼠皮層損傷引起的神經生化、形態學改變，改善行為障礙，如同時應用神經節苷脂可增強神經生長因子的作用。神經節苷脂的上述作用可能是通過增強神經生長因子的高親和力受體TrkA受體二聚作用以及其自身磷酸化，即激活受體酪氨酸激酶而實現。此外，神經節苷脂還能直接、緊密結合Trk受體，其效應較神經生長因子單獨引發的Trk自身磷酸化增加了3倍，受體激活可促發下游的信號通路而發揮增強神經生長因子的作用。

本實驗證實神經生長因子與神經節苷脂合用治療新生鼠HIBI較兩藥單用效果更好。其機制可能為神經生長因子、神經節苷脂合用明顯增加了TrkA的自身磷酸化，促進了Bcl-2的表達，抑制了Bax的表達，從而抑制了HIBI后的神經元凋亡。

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