阿爾茨海默病（Alzhetmer disease，AD）是一種以組織選擇性損害和特征性病理改變為基礎的進行性癡呆，其特點是記憶力損害（學習新知識或回憶過去學過的知識的能力受損）和至少有一種其他認知障礙（失語、失用、失認和行為功能障礙）。AD的神經病理學基礎還不十分明確，但目前認為是由于大腦半球基底團及其皮層纖維突觸前膽堿能神經元變性，使乙酰膽堿缺乏所致。基于這種學說開發膽堿酯酶抑制劑是目前改善本病膽堿能缺陷與癥狀的最成功的方法。這類藥物抑制乙酰膽堿的分解，使其在突觸間隙中貯存的時間更長，以維持腦內己酰膽堿的含量，達到對癥治療的目的。 
  
    鹽酸他克林又名四氫氨基吖啶，是美國食品與藥物管理局（FDA）批準的第一個用于治療阿爾茨海默病的膽堿脂酶抑制劑，長期達劑量（50~160mg•d）服用，可使25％-50％ 的患者病情延緩，并能改善記憶力、減輕淡漠、抑郁等行為異常。但對神經系統中的乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）和外周組織的丁酰膽堿酯酶（butvl；bolinGslerase，BuchE）缺乏選擇性，可導致周圍抑制和常見的全身性副作用。他克林由因其作用時間相對短而受限，它要求每日給藥4次。 
  
    多奈哌齊是FDA批準的用于治療阿爾茨海默病的第二個藥物。是一種有哌啶基團的具有高度選擇性、長教、可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，在治療劑量范圍內，多奈哌齊對AchE的選擇性親和力比對BuchE強1250倍。明顯抑制腦組織中的chE，但對心臟（心肌）或小腸（平滑肌）無作用。對胸部組織（橫紋肌）作用不肯定，對中樞chE的選擇性使得它在毒性方面優于他克林。 
  
    多奈哌齊吸收良好，口服給藥的相對生物利用度是100％。據報道血漿藥物達峰時間在青年與老年分別為3.4±1.5小時和5.2±2.8小時。食物和服用時間均對吸收速率和吸收量無顯著影響。多次用薊后多奈哌齊在血漿內蓄積4-7倍，在15日內達穩態 穩態分布容積為12L•kg-3。多奈哌齊約96％與人血漿蛋白結臺，主要與白蛋白結合（約75％），終沒半衰期為70小時。它的平均表觀血漿清除率（CL/F）為每小時0 13L•kg。多奈哌齊以原型和經廣泛代謝而生成的四種主要代謝物由尿排泄，兩種代謝物己知有活性。 
  
    多奈哌齊治療AD的療效用隨機、雙盲、安慰劑對照3種臨床研究結果來評價：（1）阿爾茨海默病評定量表的認知次級量表（ADAS-cog）。它是一個在AD病人縱向群組中得到廣泛證實的多項目工具，用來評價多奈哌齊改善AD病人的認知能力。ADAS-cog選擇的認知能力方面包括了記憶力、定向力、注意力、推理能力、語言能力和行為實踐。ADAS-cog的分值范圍從0-70分，分值越高，認知能力受損越嚴重。正常老人的分值為0-1分（但不癡呆的成年人分值有時稍高）。（2）病情變化與醫護的臨床面詢印象量表（CIBIC plus），評價多奈哌齊的綜合臨床效果，包括日常生活的一般方面、認知能力、行為和活動能力4個方面。這些方面由有經驗的臨床醫師通過與病人交談中的發現并結合日常照顧病人行動的護理人員提供的信息來描述。CIBIC pus有7個明確等級，1分表示“明顯改善”，4分表示“無變化”，7分表示“明顯變化”。（3）簡易精神狀態檢查表（MMSE）和Boxex衡量法的臨床癡呆評分總和表（CDR-SB）。MMSE是列認知表現（如定位、記憶、注意力、語言和習慣）選擇的臨床測定評價，一艤MMSE≥10分和≤26分；CDR-SB是根據6個CDR方面評分總和而將病人劃分為不同的癡呆程度：臨床癡呆等級1或2。Rogers等進行的為14wk的試驗中，I6l側55~85歲的病人被隨機分配， 每日服用多奈哌齊]mg，3mg，5mg和安慰劑 在12wk雙盲期和隨后2wk單盲安慰劑洗脫中，141例病人完成了治療。結果評價治療12wk后的ADAS-cog 與MMSE和多奈哌齊的劑量有關。多隸哌齊5mg•d-1的ADAS-cog變化顯著大于安慰極。多奈哌齊血漿濃度和紅細胞AchE抑制作用間呈線性相關，當藥物血漿濃度＞50ng•mL-1時，抑制作用達坪值，相當于76 7％~83 5％的AchE被抑制。藥物血漿濃度和ADAS-cog （P=0.014），MMSE（P=0.023）以級病人自評的生命指征（P=0.037）在統計學上有顯著意義。3種劑量多奈哌齊的治療一突發不良反應率（64％～68％）與安慰劑（65％）相近。多奈哌齊對生命指征，血液學和臨床生化學試驗的影響投有明顯的臨床意義。

   
    一項為期15wk的試驗中，97％以上的病人經生用藥。多奈哌齊5mg•d-1和l0mg•d-1的ADAS-cog變化分別為2.5和3.0 IU（P<0.001），CIBIc plus分別為0.3和0 4u（P≤0 008），MMSE分別為1.0 和I.3U （P≤0 004）。CIBlCplus的測定證實了多奈哌齊（5mg•d-1和10mg•d-1）治療組分別有32％ 和38％ 的病人的臨床癥狀有所改善，而安慰劑組為18％ 血漿藥物濃度和AchE抑制作用、ADAS-cog（P<0 001）及CIBIC plus（P=0 0O6）有統計學的顯著相關。3種劑量多奈哌齊的治療-突發不良反應率為68％~78％ ，安慰劑為69％。在3 k的安慰劑洗脫后，治療組的ADAs-cog分值都增加了，顯示中斷多奈哌齊治療其療效會減弱， 但不能反映出療效減弱的速率特征。
   
    在一項為期30wk的實驗中，與安慰劑組相比，多奈哌齊治療組的ADAs-cog在12wk，18wk和24wk都顯著進步；24wk后多奈哌齊5mg•d-1和10mmg•d-1的ADAs-cog變化分別勾2.8和3.1L，CIBIC plus分別為0.35 和/0.39U。這些改變在統計學上有顯著意義。治療組比安慰劑組在CDR-SB和MMSE分值上均有顯著陽性效應在6wk的安慰劑清洗后，治療組的ADAS-Cog分值與接受了30wk安慰劑的病人的分值相比己區別不出，這提示多奈哌齊的療效在停止治療6wk后減弱，但接受積極治療組的癥狀有更好的改善。 
  
    在世界范圍的臨床實驗中，5mg劑組的停藥率與安慰劑組相近（約5％），由5mg•d-1調整到l0mg•d-1，用藥1wk的病人的停藥率較高（13％）。10mg•d-1的不良反應發生率不低于5％ ， 是安慰劑組的2倍 臨床試驗中攝常見的不良反應主要與膽堿能作甩有關。包括惡心 嘔吐、腹瀉、胃腸不適、失眠和頭暈等，太多在起始劑量和調整劑量中出現，一般都是暫時性和輕微的。重要的是，多奈哌齊沒有任何肝臟毒性反應，不需要監測肝功能。 
  
    雖然多奈哌齊96％與蛋白相結臺，但它并不取代與血漿蛋白高度結合的藥物，如呋塞水、地高辛或華法令與人體白蛋白的結合，同時，這些藥物也不取代多奈哌齊與人體白蛋白的結合。此外，多奈哌齊與同時應用的擬膽堿藥和其他膽堿脂酶抑制劑（如琥珀膽堿）有協同作用，并可與抗膽堿藥起拮抗作用。 
  
    多奈哌齊的有效劑量為5mg和L0mg，10mg劑量與5mg相比，并不明顯增強臨床療效。起始推薦劑量是每晚臨睡前5mg，根據病人服藥后的反應和耐受情況，4-6wk后再把劑量增加到10mg，qd。飲食不影響藥物的吸收，對老年人和肝、腎疾病患者不需要調整劑量。 
    
    多奈哌齊是一種很有潛力的專屬性的AchE抑制劑，星AD病人的有效對癥治療藥物。更重要的是，使用多奈哌齊沒有吖啶類膽堿酯酶抑制劑的肝臟毒性反應。多奈哌齊是他克林的一種安全替代藥，服甩方便，不良反應少，為輕到中度阿爾茨海默病病人帶來了新的希望。

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