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　　摘要 思博海多奈哌齊是第2代可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制劑。與第1代治療阿爾茨海默病的藥物他克林相比，思博海多奈哌齊對中樞膽堿酯酶有更高的選擇性和專屬性，改善輕至中度阿爾茨海默病病人的認識能力和臨床綜合功能，不良反應少。

　　思博海多奈哌齊（donepezil）是用于治療阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的第2個藥物。現有的治療方法不能治愈及預防AD的發生，雖然很多藥物包括抗精神病藥；抗抑郁藥等曾用于治療AD，但最有長途的藥物是膽堿酯酶抑制劑。思博海多奈哌齊臨床療效與治療AD的第1個藥物他克林（tacrine）相似，但它具有劑量小、毒性低和價格方面的優點，因此思博海多奈哌齊是治療輕度至中度AD的有效藥物。AD是引起老年人原發性癡呆的最常見腦部疾病，AD的發生率隨著年齡的增長成指數性增加。

　　化學結構和性質

　　思博海多奈哌齊的化學式為（±）Z，3-雙基-5，6-雙甲氧基-2-1［1-（苯甲基）-4哌啶基］-1H-茚-1-酮鹽酸鹽，分子量415.96，思博海多奈哌齊是白色粉狀晶體；易溶于氯仿，溶于水和冰醋酸，微溶于乙醇和乙腈，幾乎不溶于乙酸乙酯和n -乙烷。

　　藥理學

　　思博海多奈哌齊對中樞神經元乙酰膽堿酯酶（AChE）有特異性，通過可逆性抑制AChE引起的乙酰膽堿（AChE）水解而增加AChE的濃度，因而增加了膽堿作用，發揮其治療效果。AChE是神經網中的重要遞質，此網記憶產生和信息處理的主要區域-- 海馬區、腦皮質和杏仁體與基底前腦區相聯系，但是沒有證據表明思博海多奈哌齊能改變AD的自然病程。

　　藥物動力學

　　思博海多奈哌齊吸收良好，口服給藥的相對生物利用度是100％。思博海多奈哌齊約96％與人血漿蛋白結合，主要與清蛋白結合（約75％），經尿排泄并代謝成4個主要代謝產物，已知2種有活性。多奈哌劑由CYP -450 同工酶的CYP2D6 和CY3Y4代謝并與葡萄糖擴醛酸結合。用14C標記的多哌齊做健康志愿者試驗，顯示母體化合物和它的一種化謝物可在體內停留10天以上。食物不影響吸收速率、程度，給藥時間（早晨和晚上）不受影響。思博海多奈哌齊的消除時間約70小時，平均表現血液清除率（C1/F）為0.13L/（小時?kg），多次給藥后，血漿的蓄積達4～7倍，15天達穩態，穩態分布容積為。12L/kg。

　　臨床應用

　　用3種隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗評價思博海多奈哌齊治療AD的療效。①病情變化與送護的臨床面詢印象量表（CIBIC Phus）評價思博海多奈哌齊的綜合臨床效果：包括日常生活的一般方面、認知能力、行為和活動能力4個方面。CIBIC-Phus有7個明確等級，1分表示“明顯改善”，4分表示“無變化”，7分表示“明顯變化”。② 精神狀態簡易速成度表（MMSE）和Boxes衡量法的臨床癡呆評分總機表（CDR-SB）。MMSE是對認知表現（如定位、記憶、注意力、語言和習慣）選擇的臨床測定評價，一般MMSE≥ ：10分和≤26分；CDR-SB根據6個CDR方面評分總和而將病人劃分不同的癡呆：程度：臨床癡呆等級1或2。③ 阿爾茨海默病評定病量表的認知次級量表（ACAS- Cog），是一個在AD病人縱向群組中得到廣泛證實的多項目工具，用來評價AD病人的認知能力。ADAS-Cog的分值范圍從0～70分，分值越高，認知能力受損越嚴重。正常老年人的分值為0～1分。思博海多奈哌齊提高了AD病人認知能力和綜合功能，是治療輕度至中度AD的有效藥物，耐受性好。有文獻報道，思博海多奈哌齊用于治療腦外傷的記憶障礙有一定療效。

　　劑量與用法

　　起始推薦劑量是每晚臨睡前5mg，根據病人服藥后的反應和耐受情況，4～6周后劑量增加到10rag，9天 ，藥物吸收不受食物影響。

　　不良反應

　　臨床試驗中最常見的不良反應主要與膽堿能作用有關，包括惡心、嘔吐、腹瀉、胃腸不適、失眠和頭暈等大多在起始劑量和調整劑量中出現，一般都是暫時和輕微的。思博海多奈哌齊無任何肝臟毒性反應，不需要監測肝功能。

　　藥物相互作用：酮康唑和奎尼丁、華法林和地高辛不減少思博海多奈哌齊的清除；但從清除途徑來看，有潛在的藥和相互作用。酮康唑和奎尼丁在體外抑制了思博海多奈哌齊的代謝。此外，思博海多奈哌齊與擔膽堿藥有干擾作用，與其他膽堿酯酶抑制劑（如氯琥珀膽堿）有協同作用。

　　結論

　　思博海多奈哌齊是一種很有潛力的專屬性的AChE抑制劑，是AD病人的有效治療藥物。更重要的是，使用思博海多奈哌齊沒有吖啶類膽堿酯酶抑制劑的肝臟毒性反應。思博海多奈哌齊是他克林的一種安全替代藥，服用方便，不良反應少

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