【藥品名稱】
通用名稱：他達拉非片
漢語拼音：Tadalafei pian
英文名稱：Tadalafil Tablets

【成份】
他達拉非。

【性狀】
20mg片為淡黃色，杏仁狀。

【藥理毒性】
藥物用于勃起功能障礙（ATC編碼G04BE）。他達拉非是環磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性、可逆性抑制劑。當性刺激導致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達拉非抑制，使陰莖海綿體內cGMP水平提高。這導致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產生勃起。如無性刺激，他達拉非不發生作用。體外研究顯示他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺和大腦內的一種酶。他達拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強。他達拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝和其他臟器肝和其他臟器中發現的PDE1.PDE2.PDE4等的作用強10，000倍以上。他達拉非對PDE5的作用比對心臟、血管中發現的PDE3的作用強10，000倍以上。對PDE5的選擇性超過PDE3很重要，因為PDE3與心肌收縮力有關。此外，他達拉非對PDE5的作用強度是對PDE6的近700倍，后者存于視網膜，參與光傳導。他達拉非對PDE5的作用強度比對PDE7-10高10，000倍以上。1054名患者在家參與的三項研究確定了患者對他達拉非的反應時間。與安慰劑相比，本品被證實在服藥后短至16分鐘，長達36小時內對勃起功能、進行成功性交的能力、達到達到和維持成功性交的勃起的能力均有統計學意義上的顯著改善。與安慰劑比較，健康受試者服用他達拉非后臥位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg)和在站立位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為0.2/4.6mmHg)均無顯著差別，心率無顯著變化。在評價他達拉非對視覺影響的研究中，使用Farnsworth-Munsell100-hue顏色試驗未發現色覺分辨能力(藍/綠色)的損害。這一結果與他達拉非對PDE6的親和性低于PDE5是一致的。在所有臨床試驗中，對顏色視覺變化的報告罕見(<0.1%)。在男性中進行了兩項試驗，每天服用他達拉非10mg和20mg，連續6個月，來研究他達拉非對精子生成的影響。結果表明，精子濃度減少50%甚至更多的男性比例，他達拉非與安慰劑相比沒有明顯差別。另外，與安慰劑相比，在精子數量、精子形態、精子活力等方面，任何一種劑量的他達拉非都沒有明顯的副作用。然而，在一項研究中，每天服用本品10mg，連續6個月，結果顯示，與安慰劑相比，試驗組精子濃度有所減低。但是在每天服用他達拉非20mg連續6個月的實驗中沒有發現這一結果。另外，與安慰劑相比，每天服用本品10mg或20mg，不會影響睪丸激素、成黃體激素和濾泡刺激激素的平均濃度。長期服用的結果尚未確定。（也可以見[注意事項]以及[藥理毒理]）。在總共3250名患者參加的16個臨床試驗評估了他達拉非2-100mg劑量的效果。這些勃起功能障礙患者有不同的嚴重程度(輕度、中度和重度)、病因、年齡(21-86歲)和種族。絕大多數患者報告患勃起功能障礙至少1年。在一般人群的初始療效研究中，有81%的患者報告他他達拉非改善了勃起，對照組是35%，(輕度、中度和重度分別為86%、83%和72%而對照組分別為45%，42%和19%)。在初始療效研究中，用本品治療的患者75%性交嘗試取得了成功，而服用而服用安慰劑后，只有32%是成功的。基于傳統的藥理學安全性、致畸性、致癌性和生殖毒性的研究，臨床前資料顯示他達拉非對人體沒有特殊危害。給予小鼠或大鼠最高劑量1000mg/kg/天的他達拉非，未見致畸、胚胎毒性或胎兒毒性在大鼠圍產期的研究中，觀測不到效應的劑量是30mg/kg/天。給予懷孕的大鼠相同劑量，其AUC是人類服用20mg的劑量AUC的18倍。沒有發現雌性、雄性大鼠的生育功能受損。給予狗他達拉非以25mg/kg/天的劑量甚至更多（比人20mg/kg/天的劑量至少多3倍的AUC［3.7-18.6］），連續6-12個月，發現有的狗的輸精管上皮細胞發生退化，并由此導致的精子生成數量出現降低。

【藥代動力學】
吸收他達拉非于口服后快速吸收，服藥后中位時間2小時達到平均最大觀測血漿濃度(Cmax)�？诜�本品后的絕對生物利用度尚未明確。他達拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以本品可以與或不與食物同服。服藥時間(早晨或晚上)對吸收率和程度沒有臨床意義的影響。分布平均分布容積約63升，說明他達拉非分布進入組織。在治療濃度，血漿內94%的他達拉非與蛋白結合。蛋白結合不受腎功能損害的影響。在健康受試者，僅有不到0.0005%服藥劑量的藥物出現在精液內。生物轉化他達拉非主要由細胞色素P450(CYP)3A4異構體代謝。主要的循環代謝產物是葡萄糖醛酸甲基兒茶酚。這一代謝產物對PDE5的作用比他達拉非至少弱13，000倍。因此，在觀察到的代謝產物濃度不具有臨床活性。清除在健康受試者口服他達拉非平均清除率為2.5L/hr，平均半衰期為17.5小時。他達拉非主要以無活性的代謝產物形式排泄，主要從糞便(約61%的劑量)，少部分從尿中排出(約36%的劑量)。線性/非線性在健康受試者，他達拉非的藥代動力學的時間和劑量呈線性關系。在2.5-20mg劑量范圍劑量范圍以上，AUC隨劑量成比例地提高。每日用藥一次，在5天內達到穩態血藥濃度。勃起功能障礙患者人群測得的藥代動力學特性與無勃起功能障礙的受試者相似。特殊人群老年人健康老年受試者(65歲或以上)口服他達拉非清除率較低，使得AUC比19-45歲的健康受試者高25%。這一年齡的影響無臨床意義，且無須調整劑量。腎功能不全患者在單劑量他達拉非（5-20mg）臨床藥理學研究中，他達拉非的暴露量（AUC）在輕度（肌酐清除率51-80ml/min）或中度（肌酐清除率31-50ml/min）腎功能不全患者和腎病晚期使用透析的患者中大約增加一倍。在血液透析的患者中觀察到，Cmax比健康受試者高41%。血液透析對他達拉非的清除幫助不大。肝功能不全患者在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-PughA和B級)，他達拉非的AUC與健康受試者相似。因此無須調整劑量。關于重度肝功能不全（Child-Pugh分級C）患者使用本品的臨床安全性信息有限；如果對此類患者開處方，需要處方醫生對每位患者進行認真的利益/風險評估。對肝功能不全的患者每日服用超過10mg他達拉非的情況，目前尚無資料。糖尿病患者糖尿病患者他達拉非的AUC比健康受試者約低19%。盡管存在這一差別，但無須調整劑量。

【適應癥】
治療男性勃起功能障礙。需要性刺激以使本品生效。他達拉非不能用于女性。

【用法用量】
口服，用于成年男性本品的推薦劑量為10mg，在進行性生活之前服用，不受進食的影響。如果服用10mg效果不顯著，可以服用20mg�？芍辽僭谛陨�活前30分鐘服用。最大服藥頻率為每日一次。最好不要連續每日服用他達拉非，因為尚未確定長期服用的安全性。同時，因為他達拉非的作用經常持續超過一天。（詳見[注意事項]最后一段和[藥理毒理]）用于老年男性：老年人無須調整劑量。用于腎功能不全的男性對于輕至中度腎功能不全的患者無須調整劑量。對于重度腎功能不全的患者，最大推薦劑量為10mg。（詳見[藥代動力學]）。用于肝功能不全的男性：本品的推薦劑量為10mg，在進行性生活之前服用，不受進食的影響。關于重度肝功能不全（Child-Pugh 分級C）患者使用他達拉非的臨床安全性信息有限；如果對此類患者，開處方，需要處方醫生對每位患者進行認真的利益/風險評估。尚無肝功能不全的患者服，用高于10mg劑量的數據。（[注意事項]及[藥代動力學]）。用于糖尿病的男性：糖尿病患者無須調整劑量。用于兒童和青少年：18歲以下者不得服用本品。

【禁忌】
臨床研究表明他達拉非可以增強硝酸鹽類藥物的降壓作用。這被認為是硝酸鹽類藥物和他達拉非共同作用于一氧化氮/cGMP通路的結果。因此，正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物的患者禁止服用本品。性生活會給心臟病患者帶來潛在的心臟風險。因此，勃起功能障礙的治療藥物，包括他達拉非在內，不應用于建議不宜進行性生活的心臟病患者。對已患有心臟病的患者，醫生應考慮性生活潛在的心臟風險。已進行的臨床試驗不包括下列心血管疾病患者，因此這些人群嚴禁服用他達拉非：在最近90天內發生過心肌梗塞的患者不穩定型心絞痛或在性交過程中發生過心絞痛的患者在過去6個月內達到紐約心臟病協會診斷標準2級或超過2級的心衰患者難治性心律失常、低血壓（<90/50mmHg），或難治性高血壓患者最近6個月內發生過中風的患者已知對他達拉非及其處方中的成分過敏的患者不得服用本品。

【注意事項】
在考慮給予藥物治療之前，應當先詢問病史和對患者進行體檢，以診斷是否患有男性勃起功能障礙和確定可能的未知病因。因為心血管病的發病幾率與性行為有一定程度的相關，所以醫生在對男性勃起功能障礙患者進行治療以前，包括他達拉非，應當考慮患者的心血管健康狀況。由于他達拉非具有使血管擴張的特性所以會導致血壓輕度的、短暫的降低，這種特性可能增強硝酸鹽的降壓效果。嚴重的心血管疾病，包括心肌梗塞、不穩定型心絞痛、室性心律失常、休克、短暫性缺血性發作等曾經在他達拉非的臨床試驗中觀察到。另外，高血壓和低血壓（包括體位性低血壓）在臨床試驗中也可偶爾見到。發生上述這些情況的患者大多數都在服藥前已有心血管病因素。然而，目前尚不能確定這些事件是否與這些危險因素相關。關于重度肝功能不全（Child-Pugh分級C）患者使用本品的臨床安全性信息有限；如果對此類患者開處方，需要處方醫生對每位患者進行認真的利益/風險評估。他達拉非的臨床試驗未報告發生異常勃起。但另一個PDE5抑制劑西地那非曾報告發生異常勃起。應告知患者勃起時間超過4小時或更長時須立即求治。如果陰莖異常勃起未能得到及時治療，可能導致陰莖組織破壞并永久性喪失勃起能力。以下患者應慎用他達拉非：容易發生異常勃起的患者（如鐮狀細胞貧血、多發性骨髓瘤或白血病），或陰莖解剖異常的患者（如陰莖成角、畸形陰莖、海綿體纖維化或Peyronie�。�。陰莖勃起功能障礙的診斷應包括明確潛在的病因并在適當的評估后再確定相應的治療。至于本品對脊髓束損傷的患者、有過骨盆手術的患者和前列腺切除術的患者是否有效，目前還不清楚。他達拉非不能用于下列患者：具有半乳糖不耐受的遺傳性問題的患者，或者半乳糖分解酵素缺乏的患者，或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者。正在使用α（1）受體阻滯劑，如多沙唑嗪的患者，如聯合使用本品，在一些患者可能導致癥狀性低血壓（詳見[藥物相互作用]）。所以，不推薦他達拉非與α受體阻滯劑聯合使用。如果給正在使用強效的CYP3A4抑制劑（如：利托那韋、沙奎那韋、酮康唑、伊曲康唑、紅霉素）的患者開他達拉非處方，應特別注意。因為已經發現他達拉非與此類藥物聯合使用，可以增加他達拉非的暴露量（AUC）本品和其他勃起功能障礙治療合用的安全性和療效尚未研究。因此，不推薦此類合用。在一項狗的試驗中，以每天給予他達拉非25mg/kg/天的劑量或更多，持續6-12個月（比人類應用的20mg/天的單劑量至少高出3倍的暴露率[范圍3.7-18.6]），發現有些試驗狗的輸精管上皮細胞發生退化，并由此導致精子數量降低。在兩組對健康志愿者進行的連續6個月的研究結果表明，在人類中不會發生上述狗試驗中觀察到的臨床現象（見[藥理毒理]）。尚未確定長期連續每日服用他達拉非后的影響，因此禁止連續每日服用。他達拉非對駕駛和操作機器的能力無影響或可以忽略。尚未進行對這種潛在影響的特別研究。盡管在臨床試驗中安慰劑和他達拉非組報告的眩暈頻率相似，患者在駕車和操作機器前仍應知曉自己對他達拉非的反應。

【孕婦和哺乳期婦女用藥】
本品不用于婦女。未在妊娠婦女中進行他達拉非的研究。大鼠和小鼠給予高達1000mg/kg/天的劑量，未見胚胎致畸、胚胎毒性和胎兒毒性。

【老年患者用藥】
健康老年受試者(65歲或以上)口服他達拉非清除率較低，使得AUC比19-45歲的健康受試者高25%。這一年齡的影響無臨床意義，且無須調整劑量。

【藥物相互作用】
下述的相互作用研究中使用了10mg和/或20mg他達拉非。由于研究中使用的劑量是10mg他達拉非，因此臨床上使用較大劑量時，不能完全排除臨床上發生有關的藥物相互作用。其他藥物對他達拉非的作用他達拉非主要通過CYP3A4代謝。與單用他達拉非的AUC值和Cmax相比，CYP3A4的選擇性抑制劑酮康唑（每天200mg）可使他達拉非（10mg）的暴露量（AUC）增加2倍，Cmax增加15%。酮康唑（每天400mg）可使他達拉非（20mg）的暴露量（AUC）增加4倍，Cmax增加22%。蛋白酶抑制劑利托那韋（200mg，每天2次）是CYP3A4。CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6抑制劑，可使他達拉非（20mg）的暴露量（AUC）增加2倍，對Cmax沒有影響。盡管尚未進行特殊的相互作用研究，其他的蛋白酶抑制劑，如沙奎那韋和其他CYP3A4抑制劑，如紅霉素、甲紅霉素、伊曲康唑以及柚子汁等都有可能增加他達拉非在血漿中的濃度。所以無法預測的不良反應的發生率可能會增加。運輸因子（例如P-糖蛋白）對他達拉非的分布的作用還不清楚。因此有可能發生運輸因子的抑制劑所導致的藥物的相互作用。與單用他達拉非（10mg劑量）的AUC值相比，CYP3A4的誘導劑利福平可降低他達拉非的AUC至88%。據此推測，與其他CYP3A4的誘導劑的聯合應用也可以減少血漿中他達拉非的濃度，如：苯巴比妥、苯妥英、酰胺咪嗪。他達拉非對其它藥物的作用臨床研究顯示，他達拉非（10mg和20mg）可增強硝酸鹽類藥物的降壓作用。因此，正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物的患者禁止服用本品（見"禁忌"）�；�于一項在150名受試者中進行的臨床研究結果，每天在不同時間給予他達拉非20mg，持續7天和舌下含服硝酸甘油0.4mg，這種相互作用持續超過24小時，給予他達拉非最后一個劑量48小時后不再會有相互作用。因此，對于使用他達拉非的患者，給予硝酸鹽的時機應依據治療的需要和情況而決定，應至少在使用他達拉非最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽。這種情況，只能在有嚴密的醫療監控和適當的血液動力學檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物。他達拉非不會經CYP450異構體代謝的藥物清除而產生有臨床意義的抑制和誘導。研究證實他達拉非不會對CYP450異構體產生抑制或誘導：CYP3A4.CYP1A2.CYP2D6.CYP2E1.CYP2C9和CYP2C19。他達拉非（10mg和20mg）對S－華法令或R－華法令（CYP2C9的底物）的分布（AUC）不會產生有臨床意義的影響；他達拉非對華法令誘導的凝血酶原時間的變化也無影響。他達拉非（10mg和20mg）不增強乙酰水揚酸導致的出血時間延長。臨床藥理學研究驗證了他達拉非增強抗高血壓藥的降壓作用的潛力。對主要的抗高血壓藥物種類進行了研究，包括鈣離子通道阻滯劑（氨絡地平）、血管緊張素轉移酶（ACE）抑制劑（依那普利）、b腎上腺受體拮抗劑（美托洛爾)、噻嗪類利尿劑（芐氟噻嗪）、血管緊張素II受體抑制劑（不同類型和劑量，單獨或與噻嗪類、鈣通道阻滯劑、b受體拮抗劑、和/或a受體抑制劑合用）。他達拉非（血管緊張素II受體抑制劑的研究劑量為10mg，氨氯地平的研究劑量為20mg）與上述任何一種藥物均無臨床意義的相互作用。在另一項臨床藥理研究中，對他達拉非（20mg）和4類抗高血壓藥物聯合使用進行研究。使用多種抗高血壓藥物的受試者，活動后血壓變化表現出與血壓控制程度相關聯。在這方面血壓得到良好控制的參加研究的受試者，血壓下降很小，與健康受試者相近。血壓沒有得到控制的受試者，血壓下降很大，雖然這種下降在大多數受試者中表現與低血壓癥狀無關。一般而言，在同時使用抗高血壓藥物的患者中，他達拉非20mg促使血壓下降（α受體阻滯劑除外-見后文-）是很少或不可能有臨床相關性。III期臨床研究信息的分析顯示，給予他達拉非的患者聯合使用或不使用抗高血壓藥物，在不良事件方面沒有區別。但是，應告知正在使用抗高血壓藥物的患者，聯合使用有降低血壓的可能性。酒精濃度（平均最大血藥濃度0.08%）不受同時服用他達拉非（10mg或20mg）的影響。與酒精同時3小時后，他達拉非的濃度無變化。與酒精同時服用3小時后，他達拉非的濃度無變化。以最大酒精吸收率的方式給予酒精（前一天晚上禁食直至給予酒精2小時后），他達拉非（20mg）沒有表現出因酒精（0.7g/kg或40%酒精（伏特加酒）給予一名80kg的男性大約180ml）誘發的增加平均血壓的下降。但在一些受試者觀察到體位性眩暈和直立性低血壓。但他達拉非與低劑量的酒精（0.6g/kg）聯合使用，沒有觀察到低血壓，眩暈的發生頻率與單獨使用酒精時相近。酒精對認知功能的影響不因聯合使用他達拉非（10mg）而增加。他達拉非已被證實可以導致口服乙炔基雌二醇后其生物利用度增加�？梢酝茰y他達拉非也能導致口服應用的叔丁喘寧生物利用度增加，但是這種臨床效應目前尚不清楚。在臨床藥理學試驗中，把他達拉非（10mg）與茶堿（一種非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑）一起應用，沒有發現藥代動力學上的相互作用。唯一的藥代動力學的影響就是使心率輕微增加（3.5次/分鐘）。盡管這種效應很小并且在這個臨床試驗中沒有顯著意義，在聯用時仍應予以考慮。尚未進行他達拉非與降糖藥的聯合應用時的相互作用的研究。

【藥物過量】
在健康受試者單次劑量高達500mg，患者每日多次服藥總劑量曾達100mg，其不良事件與較低劑量時類似。如發生藥物過量，應采用標準的支持治療。血液透析對他達拉非的清除幫助不大。

【規格】
1片/盒，4片/盒，8片/盒

【包裝】
鋁塑包裝，1片/盒，4片/盒，8片/盒。

【貯藏】
室溫保存。

【有效期】
24個月

【批準文號】
進口藥品注冊證號H20090981

【生產企業】
Lilly del Caribe Inc.

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