【摘要】 目的 觀(guān)察金思平司來(lái)吉蘭治療早期帕金森病（PD）的療效和安全性。方法 采用隨機(jī)空白對(duì)照法，將60例已用安坦、金剛烷胺、維生素E聯(lián)合治療的早期帕金森病患者分為金思平司來(lái)吉蘭治療組和空白對(duì)照組，前者在原用藥物劑量不變的基礎(chǔ)上添加口金思平鹽酸司來(lái)吉蘭片5mg/d，療程8周。采用改良Webster評(píng)分評(píng)價(jià)藥物療效并脫察不良反應(yīng)。結(jié)果 金思平司來(lái)吉蘭組治療4周及8周時(shí)改良Webster評(píng)分較治療前明顯改善（均P<0.01），明顯低于空白對(duì)照組（均P<0.05）；金思平司來(lái)吉蘭組總有效率為76.7％，明顯優(yōu)于空白對(duì)照組（P<0.01）；未見(jiàn)明顯不良反 ：結(jié)論 司來(lái)古蘭是一種安全有效的 期帕金森病治療用藥。

    帕金森病（帕金森病）藥物治療中最有效的是多巴胺替代療法。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于相對(duì)早期帕金森病患者多采用抗膽堿能藥物、金剛烷胺、維生素E等聯(lián)合治療，但癥狀改善并不滿(mǎn)意。為此，本研究于2003年1～8月應(yīng)用德國(guó)通益公司生產(chǎn)的B型單胺氧化酶抑制劑金思平鹽酸司來(lái)吉蘭（Selegiline），對(duì)60例經(jīng)上述藥物聯(lián)合治療但療效不滿(mǎn)意的早期帕金森病患者進(jìn)行隨機(jī)空白對(duì)照研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。
 
1 對(duì)象與方法 
    1.1 對(duì)象 入組患者必須同時(shí)滿(mǎn)足以下條件：（1）原發(fā)性帕金森病患者；（2）病程<2年、年齡<65歲、Hoehn-Yahr分級(jí)1～2級(jí)，從未服用過(guò)任何左旋多巴復(fù)合制劑、多巴胺能受體激動(dòng)劑及兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；（3）經(jīng)安坦、金剛烷胺、維生素E3種藥物聯(lián)合正規(guī)治療超過(guò)2個(gè)月，但患者自覺(jué)癥狀改善不滿(mǎn)意且入組時(shí)改良Webster評(píng)分≥6分。本組60例，其中男36例，女24例；年齡45～64歲，平均（55.35±4.54）歲；病程3～15個(gè)月，平均（8.17±2.71）個(gè)月；Hoehn-Yahr分級(jí)：1級(jí)28例，2級(jí)32例；改良Webster評(píng)分7～15分。有下述情況之一者不能入組：（1）繼發(fā)性帕金森綜合征，帕金森疊加綜合征，已行手術(shù)治療的帕金森病患者；（2）存在抑郁、認(rèn)知功能障礙或直立性低血壓的帕金森病患者；（3）合并嚴(yán)重心、肝、腦、腎疾病及對(duì)該藥過(guò)敏的帕金森病患者。采用隨機(jī)空白對(duì)照法，將60例帕金森病患者分為金思平司來(lái)吉蘭組（A組，30例）和空白對(duì)照組（B組，30例）。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無(wú)顯著性，具有可比性。 

    1.2 方法 
    1.2.1 服藥方法 A組患者在原藥物劑量不變的基礎(chǔ)上添加金思平鹽酸司來(lái)吉蘭片，第1～3 d每日清晨餐后半小時(shí)服用2.5 mg，如無(wú)不良反應(yīng)，從第4 d起5 mg/d，與其他3種藥物同服；B組患者仍服原藥物劑量不變，總療程8周。 
 
    1.2.2 療效觀(guān)察 治療第4周、第8周對(duì)兩組患者進(jìn)行改良Webster評(píng)分，由兩名未參與試驗(yàn)設(shè)計(jì)的醫(yī)師分別進(jìn)行評(píng)分，取平均值，療效評(píng)估方法為（治療前評(píng)分-治療后8周評(píng)分）/治療前評(píng)分×100％，其中評(píng)分減少>50％ 為顯效，評(píng)分減少21％ ～50％ 為有效，評(píng)分減少≤20％ 為無(wú)效。 
 
    1.2.3 不良反應(yīng)監(jiān) 測(cè)治療前及治療后第8周檢測(cè)A組患者血、尿常規(guī)，轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、肌酐和心電圖。治療前及治療后第3 d及第1、2、4、8周檢測(cè)A組患者臥/立位血壓及心率的變化。 
 
    1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；兩組間療效比較采用Ridit分析。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)由SPSS 1 1.0和8.0軟件包完成。
 
2 結(jié)果 
    2.1 臨床療效 （1）組內(nèi)比較：A組患者添加金思平司來(lái)吉蘭治療后自覺(jué)癥狀均得到了不同程度的改善，4周及8周改良Webster評(píng)分比服藥前降低（t值分別為8.412和10.599，均P<0.01）；B組隨訪(fǎng)前后癥狀和改良Webster評(píng)分無(wú)明顯變化（t值分別為1.941和1.782，均P>0.05）。（2）組問(wèn)比較：4周及8周改良Webster評(píng)分A組低于B組（t值分別為2.540和4.144，均P<0.05） 治療8周，A組的總有效率為76.7％，B組為16.7％，A 組療效優(yōu)于B組（u=4.29，P<0.01）。 
 
    2.2 不良反應(yīng) A組患者服用金思平鹽酸司來(lái)吉蘭片2.5mg/d后均未出現(xiàn)任何不適，加至5 mg/d，服用8周未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。隨訪(fǎng)期間患者均未出現(xiàn)直立性低血壓。治療前后血、尿常規(guī)，肝。腎功能及心電圖等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均無(wú)異常改變。
 
3 討論 
    帕金森病主要是由于黑質(zhì)紋狀體的多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)功能受損而引起，金思平司來(lái)吉蘭從1986年開(kāi)始用于該病的治療。作為一種B型單胺氧化酶抑制劑，它能夠選擇性不可逆地抑制多巴胺降解為高香草酸，從而增加了多巴胺的蓄積；同時(shí)也能減少突觸前膜對(duì)多巴胺的再攝取，促進(jìn)了多巴胺的釋放，這些都延長(zhǎng)了外源性及內(nèi)源性多巴胺的作用時(shí)間而使帕金森病患者的臨床癥狀得到改善。

    另外，金思平司來(lái)吉蘭的神經(jīng)保護(hù)作用近年來(lái)受到了越來(lái)越多的關(guān)注，許多研究證實(shí)它能夠抵抗氧自由基的氧化作用，上調(diào)超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶水平，延遲無(wú)血清條件下細(xì)胞的凋亡，阻止凋亡誘發(fā)的線(xiàn)粒體膜電位的下降。以往，金思平司來(lái)吉蘭多被推薦作為復(fù)方左旋多巴制劑的輔助用藥，主要應(yīng)用于中晚期帕金森病患者，大多數(shù)的臨床試驗(yàn)均提示金思平司來(lái)吉蘭和左旋多巴合用能使后者劑量減少，患者癥狀改善，“開(kāi)關(guān)”現(xiàn)象、異動(dòng)癥等不良反應(yīng)得到相對(duì)有效地控制。
 
    近年來(lái)，一些國(guó)外帕金森病研究小組將金思平司來(lái)吉蘭單用或和維生素E合用治療從未接受過(guò)多巴胺替代療法的早期帕金森病患者，取得了肯定的結(jié)論，認(rèn)為其可提高帕金森病患者的治療滿(mǎn)意度，延長(zhǎng)開(kāi)始使用左旋多巴的時(shí)間。本研究對(duì)服用安坦、金剛烷胺及維生素E合用治療療效欠佳的早期帕金森病患者，采用隨機(jī)空白對(duì)照的方法給予金思平司來(lái)吉蘭，觀(guān)察其療效。結(jié)果表明金思平司來(lái)吉蘭組在用藥后4周及8周震顫、強(qiáng)直等癥狀均得到不同程度的改善，改良Webster評(píng)分明顯低于治療前（均P<0.01）及低于空白對(duì)照組（均P<0.05），總有效率達(dá)到了76.7％。文獻(xiàn)報(bào)道單用金思平司來(lái)吉蘭每日5～10 mg主要的不良反應(yīng)依次為失眠、惡心、良性心律失常、眩暈、頭痛等，但是否會(huì)增加帕金森病患者心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能障礙的危險(xiǎn)性，目前存在爭(zhēng)議。本研究30例服用金思平司來(lái)吉蘭的患者均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，隨訪(fǎng)期間患者血壓、心率無(wú)明顯波動(dòng)，治療前后血、尿常規(guī)，肝腎功能及心電圖等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)亦無(wú)異常改變。 
 
    本研究初步表明，金思平司來(lái)吉蘭選擇性合用安坦、金剛烷胺、維生素E對(duì)于早期帕金森病患者療效較好，安全性亦較高；至于其是否能夠延緩帕金森病病情的進(jìn)展、推遲開(kāi)始使用左旋多巴的時(shí)間，還有待于更長(zhǎng)時(shí)問(wèn)的隨訪(fǎng)觀(guān)察。

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