柳氮磺吡啶為磺胺類抗菌藥，柳氮磺吡啶具有抗炎和抗菌的雙重作用。近年的許多資料表明，它還能抑制免疫復合物及類風濕因子的合成，從而對類風濕關節炎的免疫病理損傷發生影響。柳氮磺吡啶用于治療炎性腸病及類風濕關節炎已有40多年的歷史。由于柳氮磺吡啶以往多為短期和非對照應用，因此人們曾一度對其療效褒貶不一。20世紀70年代后期的試驗證明，該藥可改善類風濕關節炎的臨床癥狀，并能使C反應蛋白和血沉有不同程度下降。

　　柳氮磺吡啶在類風濕關節炎治療中的地位

　　同其他DMARDs及生物制劑的對比
　　大量l臨床試驗表明，在改善Ritchie關節指數(RAI)、握力、晨僵時間、ESR、疼痛評分、壓痛關節數、腫脹關節數方面．SASP與來氟米特、羥氯喹(HCQ)、青霉胺、MTX、注射金療效類似。其他指標如ACR20應答率、醫師及患者總體病情評估、患者功能狀態評估、影像學指數(如Larsen評分)．薈萃分析表明SASP同MTX、青霉胺、注射金療效類似，是較有效的傳統DMARDsI。SASP同來氟米特為期6個月雙盲試驗顯示二者療效類似，且柳氮磺吡啶較來氟米特有更顯著降ESR作用。不足的是隨訪2年后發現SASP在改善ACR20、總體評估和身體功能、延緩影像學進展方面均弱于來氟米特。

　　研究顯示柳氮磺吡啶較其他傳統DMARDs起效要早。但較生物制劑慢。有報道SASP與e—tanercept在24周時ACR20應答率分別為28％比74％。且這種差異在第2周時已很明顯。

　　聯合治療
　　多數研究顯示聯合治療優于單一治療，三聯優于兩聯．故目前多主張早期聯合治療，三聯方案中最常用的是MTX+SASP+HCQ．MTX+SASP是最常用的兩聯組合．不過有部分學者指出MTX與柳氮磺吡啶二者無協同機制f3_；但大型薈萃分析顯示．MTX+SASP與MTX+HCQ．MTX+TNF—q抑制劑聯合方案一樣均有較好的療效／風險比，雖然聯合組不良反應增加，但療效增強使由于無效而停藥的患者減少。一項BeSt(DutchacronymforBehandel-Strategiegn，“treatmentstrafe一西es”)試驗，508例早期RA患者(病程≤2年)隨機分為4組，分別用不同的方案治療：①序貫單用方案(MTX、SASP、來氟米特)：②上臺階方案(MTX，MTX+SASP，MTX+SASP+HCQ)；③聯合激素方案(MTX+SASP+潑尼松)；④聯合生物制劑方案(MTX+英夫利昔單抗)。結果顯示第1年聯合組即3、4組有更快的臨床改善(根據HAQ評分)：2年時在延緩影像學進展方面(根據Sharp評分)，3、4組均優于1、2組，而l、2組之間，3、4組之間差異無統計學意義。且3、4組有更多的患者只需服用一種DMARD即可維持(卜4組依次為31％、33％、36％、54％)。顯示了早期聯合治療的重要性。另一項對難治或長期處于活動狀態RA患者的研究也顯示三聯優于兩聯。近有研究顯示etanereept分別聯合SASP、HCQ、金制劑治療RA均有效且耐受性良好，與SASP聯合組ACR70應答率高于另外兩組，但缺乏安慰劑對照。尚難得出確切結論。

　　另有研究認為柳氮磺吡啶同etanercept聯合治療RA并不比單用e—tanercept療效更好。但可降低感染和注射反應的發生率(尸<0．05)?j。SASP同生物制劑聯合治療RA的療效尚需進一步研究。此外．國內有報道SASP與中成藥如白芍總苷(TGP)、雷公藤等聯合治療RA．并顯示一定療效和良好耐受性．但缺乏嚴格的隨機對照。

　　柳氮磺吡啶的不良反應
　　國外報道聯合治療同單用柳氮磺吡啶不良反應發生率相仿．約7l％，且20％～30％因此而停藥，其中2／3是因為胃腸道和中樞神經系統不良反應?1。國內未見類似資料報告。常見的不良反應有惡心、嘔吐、消化不良、厭食，頭痛、眩暈、皮疹，通常出現在服用SASP的前幾個月。較少見的有各種血液系統異常、肺功能異常、肝功能障礙、超敏反應。精子減少或精子活力下降較常見。并可能導致不育，但停藥可恢復。SASP在妊娠期應用有致畸可能mj，須謹慎使用：在哺乳期應用時．需警惕核黃疸的發生，尤其是對早產兒和高膽紅索m癥患兒。此外，一項包括34250例RA患者的研究顯示SASP可使發生膿毒性關節炎的危險性增加到1．74倍。

　　影響柳氮磺吡啶療效及不良反應的可能因素

　　服藥劑量：
　　由于既往多根據治療潰瘍性結腸炎(UC)經驗用藥．而確定柳氮磺吡啶治療RA有效后．為確定治療RA的最佳劑量．有學者進行了一系列劑量同療效和不良反應的關系的實驗，如Pullar等m]將60例RA患者隨機分為2組，各30例，一組服用SASP1．5洲，另一組為3．0洲，24周后發現高劑量組獲得更大改善，如以rag／ks表示，則40mg•kg一-•d-一以上劑量顯示更好療效。，Pullar等進行的另一項為期24周的前瞻性試驗(40例快型RA患者服用3g，d，20例慢型服用1．5g，d)也顯示類似結果．高劑量組獲得顯著改善，而低劑量組無明顯改善。但另外兩項實驗．～項是Ba)等㈣]對79例RA患者的研究，結論是劑量大小與療效好壞無關：另1項是日本進行的包括299名RA患者為期16周的試驗。發現高低劑量組(SASP2洲與l洲)之間療效無明顯差別川，并由此推薦最佳劑量lg／d。本研究室對24例RA的研究(療程2年)顯示2．25～3洲組9例中有6例達到ACR20，而1．5洲組15例僅有8例達到ACR20。但差異無統計學意義(P=0．418)。

　　柳氮磺吡啶及其代謝物濃度：
　　對UC患者研究認為SP濃度在20-50I山g／ml療效較好且不良反應較少，超過50p。g／ml易出現不良反應。然而，PuHar等測定了60例RA患者SASP及其代謝物濃度，分析認為血清中SASP、SP、AcSP濃度與療效均無相關性，未得出與UC患者類似結論。此外，Martin等用SASP治療31例難治性RA患者，2。3蜀／d，12周后有19例完成試驗，其中13例獲得臨床改善：12例因副作用及其他原因停藥，結果三組(有改善、無改善、停藥組)間血清SASP濃度差異也無統計學意義。本室對31例RA患者隨訪2年資料顯示：10例出現不良反應患者的SASP濃度較無不良反應組高(10．6斗g／ml與6．5卜s／m1)，而游離sP濃度較無不良反應組低(3．9斗g／ml與6．5I．Lg／m1)，但差異無統計學意義(P值分別為0．154、0．104)；對其中24例進行療效評估顯示．14例達到ACR20的患者與10例未達ACR20的患者相比．SASP濃度差異無統計學意義(6．8/g，ml與7．8斗s／ml，P=O．751)。

　　NAT2基因多態性：
　　由于服藥劑量、血藥濃度同療效及不良反應未發現明確關系。人們將更多的注意力投向了遺傳藥理學。NAT2是柳氮磺吡啶在人體內乙酰化代謝的關鍵酶．存在基因多態性；NAT2表型主要由基因型決定，而其他因素(病情、肝腎功能、同服藥物、服藥頻率)對其影響基本可忽略不計㈤。Deguchi等㈣報道基因型預測表型準確率為93％．97．5％．無NAT2*4基因型(野生型)者為慢型，至少有一個NAT2x4基因型者為快型。NAT2催化乙酰化代謝的多態性對SASP代謝產物的血藥濃度、清除率都有影響，慢型乙酰化基因型的SASP受藥者的SP血漿濃度較高，SP／AcSP消除比率較慢。Pullar等對149例RA患者的研究發現，慢型因為惡心或嘔吐而停藥的比例較高．但嚴重毒性反應在快、慢型之間無區別。而日本Tanaka等則報道114例RA患者中慢型較快型不良反應發生率高(62．5％與8．1％，P<0．叭)，且較嚴重。這可能有種族差異因素，但Kumagai等㈣同樣在日本進行的對96例RA的研究顯示NAT2基因型分布同普通人群．而不良反應在快慢型之間無差別：不過慢型者醫師總體評估較好(P<0．05)。但Bax等對79例RA患者的研究，認為乙酰化表型與療效無關。以上結論不一，這可能也有種族差異、療效及不良反應評判標準不盡相同的影響。考慮到劑量及NAT2基因多態性最終影響血藥濃度．而對于藥物濃度的測定．由于患者服藥時間、頻率等不易控制及代謝快慢不可控因素的影響，必然導致結論差異．進一步研究須盡可能消除上述可變因素的影響．即規范用藥時間、頻率，預先測定NAT2基因型，對快、慢基因型分別在不同的時間點采血。需指出的是。由于柳氮磺吡啶體內代謝成分較多，而有效成分尚不確定．故分析藥物濃度同療效及不良發應的關系尚有大量工作要做。

　　總之，在生物制劑遠期療效尚不肯定的今天，柳氮磺吡啶仍然是治療RA的常用選擇。對影響療效的因素尚需進一步深入研究，以達到更好的個體化治療。對于療效差的患者暫可增大劑量一試，但需注意有增加不良反應的危險。

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