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賀普丁專題 >> 2004年拉米夫定臨床應用專家共識
2004年拉米夫定臨床應用專家共識
- 來源： 百濟新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時間：2005-6-6 15:20:00
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慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫長，可持續(xù)30～50年，并且多在青壯年時期發(fā)病。期間可分為免疫耐受期、免疫清除期、殘留期(低復制或無復制期)或終末肝病期。在免疫清除期，機體免疫系統(tǒng)和病毒反復相互作用，導致慢性乙型肝炎病情持續(xù)進展，因而是亟需接受治療的重要時期。抗乙型肝炎病毒治療是病原治療，也是最根本的治療方法，這已達成國際共識。然而由于病毒、宿主、發(fā)病機制等諸多尚未闡明的復雜因素，目前已經(jīng)批準用于臨床的抗病毒治療藥物有限，療效還未能達到令人滿意的程度，病人經(jīng)有效的治療后尚有一定比例的復發(fā)率，治療失敗或復發(fā)的病人需要經(jīng)過一個或多個周期的再治療。因此，治療慢性乙型肝炎具有可治性、難治性、復發(fā)性和長期性的特征。2003年更新的《慢性乙型肝炎處理亞太共識》制訂了慢性乙型肝炎的分階段治療目標[1]，指出治療的基本目標是清除或永久抑制乙型肝炎病毒，降低致病性和傳染性，消除或減輕肝臟的炎癥和壞死。在臨床實踐中，近期治療目標是減輕肝臟炎癥、預防肝纖維化和肝功能失代償、確保持續(xù)的血清HBV DNA消失和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）正常；遠期治療目標是預防病情發(fā)作和ALT升高及其導致的肝功能失代償、預防發(fā)生肝硬化和（或）肝癌、最終延長生存期。研究表明，抗病毒療效受到諸多因素的影響，包括選擇有適應證的治療對象，把握恰當?shù)闹委煏r機，針對病毒不同變異株和基因型采用適當?shù)闹委熕幬锖头桨浮⒕S持足夠的療程等；同時爭取患者的配合，提高治療依從性也是不可忽視的因素。
目前公認有效的抗HBV治療藥物主要是干擾素和以拉米夫定為代表的新一代核苷類似物。拉米夫定作為第一個獲批準的口服抗HBV藥物，其問世推動了慢性乙型肝炎治療的進程[2]，標志著慢性乙型肝炎治療進入核苷類似物治療時代。最近美國、歐洲、加拿大、澳大利亞、新加坡、中國香港等國家和地區(qū)先后批準了阿德福韋（adefovir）上市，為治療慢性乙型肝炎增添了新的希望。隨著拉米夫定臨床廣泛應用，同時也遇到一些與以往治療類似的問題，如持續(xù)應答率不滿意、部分病人停藥后復發(fā)、需長期用藥和耐藥突變等。1999年以來我國先后制訂或更新的《拉米夫定臨床應用指導意見》和《拉米夫定臨床應用專家共識》對臨床醫(yī)生合理、科學、正確使用拉米夫定起了重要作用[3，4]。在此基礎上，根據(jù)國內(nèi)應用拉米夫定的最新經(jīng)驗，并參照亞太肝病學會、歐洲肝病學會和美國肝病學會的共識和指南[1，5，6]，結合國內(nèi)外最新文獻對《2003年拉米夫定臨床應用專家共識》進行更新，為我國臨床醫(yī)生提供進一步的參考。
1. 使用方法：建議由有臨床經(jīng)驗的專科醫(yī)生使用拉米夫定治療慢性乙型肝炎。不能由無經(jīng)驗的非專科醫(yī)生或病人決定是否開始或停止拉米夫定治療。拉米夫定的使用方法為每日1次，每次100mg口服。無論在治療中還是在治療結束時都不宜減量給藥。
2. 已經(jīng)批準的治療對象：目前公認有病毒活躍復制和炎癥活動的慢性乙型肝炎具有抗病毒治療指征。2003年我國SFDA批準的拉米夫定治療對象是伴有ALT升高和病毒活動復制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺？共《警熜芏喾N因素影響，其中機體免疫狀態(tài)是重要因素之一，ALT水平高低是反映機體免疫狀態(tài)的重要指標，基線ALT水平較高者抗病毒療效更好。基線ALT水平一般以近1個月內(nèi)檢測的最高水平為準，但應排除藥物等因素影響。對有活躍病毒復制病人應根據(jù)ALT水平動態(tài)變化來確定治療時機：（1）ALT≥2×正常值高限 (ULN)，并持續(xù)增高至少1個月，或6個月以內(nèi)反復增高，建議實施治療；（2）ALT持續(xù)正常，建議暫不實施治療，但應每隔3～6個月隨訪肝功能、血清病毒學標志物和進行肝細胞肝癌監(jiān)測；（3）ALT水平在1～2×ULN之間，建議根據(jù)病人具體情況(如肝活檢結果等)，在權衡和告知利益風險、了解病人依從性的前提下，決定是否實施治療。無論是否實施治療均應密切監(jiān)測和隨訪。如有可能，建議行肝活組織檢查，了解肝臟的炎癥活動度分級和纖維化分期，為是否實施治療提供更為科學的依據(jù)。
3. 建議治療對象：近年來根據(jù)符合循證醫(yī)學的臨床試驗報道，對于確診為慢性乙型肝炎以外的其他HBV相關慢性肝病，應用拉米夫定治療也取得了肯定的效果。在符合醫(yī)學倫理的基礎上和考慮到病人的利益和風險的前提下，建議由有豐富臨床實踐經(jīng)驗的高年資專科醫(yī)生或在其會診指導下慎重使用，并應在實施治療前充分權衡利益風險、實行病情告知制度、征得病人知情同意、爭取病人配合治療和良好依從性的承諾、加強治療中和停藥后的監(jiān)測和隨訪。同時應在臨床實踐中不斷總結，取得共識。（1）接受化療或免疫抑制劑治療的慢性乙型肝炎病人：非活動性慢性HBV感染者(非活動性乙型肝炎表面抗原攜帶狀態(tài)者)或慢性乙型肝炎病人因合并有惡性腫瘤接受化療、因并發(fā)自身免疫性疾病或器官移植后接受免疫抑制劑治療，可導致HBV再激活或乙型肝炎復發(fā)甚至病情加重。病人常在接受化療2～3個療程后出現(xiàn)HBV DNA水平升高，繼而出現(xiàn)肝功能異常。新加坡一項研究報道，45例病人中16例（預防組）在化療前開始拉米夫定治療；29例（對照組）開始化療時不用拉米夫定，若病人出現(xiàn)乙型肝炎復發(fā)，再用拉米夫定治療。結果顯示預防組無1例乙型肝炎復發(fā)，對照組則有9例（31%）復發(fā)，其中6例病人死亡[7]。提示拉米夫定對免疫抑制患者減少乙型肝炎復發(fā)和延長生存期具有一定的預防和治療作用。較早應用，特別是預防性應用療效更好。最近更新的美國肝病學會《慢性乙型肝炎臨床實踐指南》中，對于HBV攜帶者在開始接受腫瘤化療或有限療程的免疫抑制劑治療時推薦預防性應用拉米夫定抗病毒治療，療程維持到完成化療或免疫抑制治療后6個月。因此，建議對非活動性慢性HBV感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化療或免疫抑制劑治療后出現(xiàn)病情發(fā)作(HBV DNA≥105拷貝/ml，ALT增高≥2×ULN)時實施拉米夫定治療。對于預防性用藥的確切療效及其利益和風險，尚需進一步評估。由于不同病人并發(fā)疾病不同、接受化療或免疫抑制劑治療的藥物不同、導致肝炎發(fā)作的機率不同，因此實施拉米夫定治療與否、預防性應用或治療性應用、療程長短等均應視具體情況，因人而異。（2）肝硬化病人：慢性乙型肝炎持續(xù)進展可伴有肝硬化，根據(jù)肝功能狀態(tài)可分為代償性肝硬化和失代償性肝硬化。如病毒活躍復制，可加速病情進一步發(fā)展，肝臟炎癥壞死加重、甚至發(fā)生重型肝炎；纖維增生和肝硬化進展，發(fā)生功能失代償；并發(fā)肝癌。因此，及時的抗病毒治療是延緩和阻止肝硬化進展的重要手段。研究證明，拉米夫定治療慢性乙型肝炎不僅可減輕肝臟炎癥壞死，同時可減輕肝纖維化。最近的一項研究結果顯示，對于有明顯肝纖維化或肝硬化病人經(jīng)拉米夫定治療后（中位數(shù)時間32.4個月）出現(xiàn)病情進展（達到臨床終點）者8%，明顯低于安慰劑對照組（18%），且Child-Pugh積分≤6的病人治療效果較好；拉米夫定組發(fā)生肝癌4%，也低于對照組（7%）[8]。提示拉米夫定治療可延緩肝硬化病情進展和減少肝癌發(fā)生。因此，在對有活躍病毒復制和炎癥活動的代償性肝硬化病人實施綜合治療時，建議將拉米夫定抗病毒治療作為重要治療方法之一，而且應當重視早期治療，特別是在早期肝硬化階段和出現(xiàn)失代償傾向時及時阻止疾病進展。失代償性肝硬化屬晚期肝病，并發(fā)癥多、治療困難、預后差，有報道5年生存率僅14%，其中有病毒活躍復制的病人易發(fā)生肝功能衰竭，病死率更高。因此，根本的治療當屬肝移植。但已有多項研究證明，拉米夫定抗病毒治療可以延緩病情進展，改善肝功能，糾正失代償，提高生存率；甚至部分病人可以暫不需進行肝移植。因此實施以抗病毒治療為主的內(nèi)科綜合治療仍然不可忽視。失代償性肝病的療效影響因素眾多，包括肝臟功能和結構損害的程度、治療時機的把握、療程的長短、出現(xiàn)耐藥的早晚、病人的配合程度等。特別要強調(diào)的是，拉米夫定治療并不能全面逆轉(zhuǎn)病人原有的肝臟病理改變，長期治療過程中可能發(fā)生病毒耐藥突變而導致療效下降，病情復發(fā)甚至加重。因此在有條件情況下對失代償性肝硬化病人應考慮肝移植。由于終止拉米夫定治療可能導致病情進展，因此對于肝功能失代償或肝硬化病人不宜隨意停用拉米夫定。拉米夫定治療同時要實施護肝、對癥等綜合治療；要加強定期監(jiān)測和隨訪，以便及時處理可能出現(xiàn)的病情變化；要加強病人教育，爭取良好配合；避免使用不必要或療效不明的藥物。（3）擬接受肝移植和肝移植后病人：為了防止肝移植后乙型肝炎復發(fā)，對于擬接受肝移植治療的乙型肝炎病人，肝移植術前應給予1～3個月的拉米夫定治療，術中無肝期和術后應聯(lián)合使用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）。肝移植術后仍應繼續(xù)長期使用拉米夫定，但理想的療程有待進一步確定。研究表明，已出現(xiàn)拉米夫定耐藥的乙型肝炎病人接受肝移植后復發(fā)率升高，在術前使用阿德福韋，且術中和術后聯(lián)合使用HBIG可減少復發(fā)。因此對這類病人是否或何時實施肝移植應根據(jù)患者具體情況慎重權衡利益風險[9]。（4）兒童慢性乙型肝炎病人：拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的經(jīng)驗有限，尚無治療后長期隨訪的報道。一項國際多中心的安慰劑雙盲對照臨床試驗中[10]，用拉米夫定溶液（3mg·kg-1·d-1，最大劑量100mg/d）治療287例2～17歲、ALT≥1.3×ULN的兒童慢性乙型肝炎，療程52周，乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清轉(zhuǎn)換率為25%，明顯高于對照組（15%）；治療前ALT≥2.0×ULN的患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率更高（35%比15%）；治療組和對照組的不良反應及發(fā)生率相似。相關研究也提示拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎與成人相似，是安全、有效的[11，12]。拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎已經(jīng)美國FDA批準，歐洲乙型肝炎共識和亞太共識也認可拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎。最近我國進行的2200例拉米夫定IV期臨床試驗中，入選的105例12～16歲病人治療結果顯示療效和安全性與成年病人相似[13]。因此對有抗病毒治療指征的≥12歲（體重≥35kg）的患兒可實施拉米夫定治療。由于國內(nèi)對12歲以下兒童慢性乙型肝炎的拉米夫定臨床研究尚未系統(tǒng)進行，療效和安全性有待確定，且拉米夫定口服溶液尚未批準在國內(nèi)上市，故暫不推薦對12歲以下病人實施拉米夫定治療。
4. 療效評價；（1）療效評價指標及方法：①生物化學指標：ALT，如伴有總膽紅素等生物化學指標異常者可進行相應指標的評價。②病毒核酸指標：HBV DNA。③病毒血清學指標：HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗-HBc。④組織學指標。（2）療效評價標準：①生物化學應答：完全應答指2次監(jiān)測ALT均復常（間隔1個月）；無應答指ALT未復常。值得注意的是評價生物化學應答時應排除其他藥物或疾病的影響。②病毒核酸應答：完全應答按所采用的HBV DNA檢測方法說明書上提供的實驗敏感性和檢測范圍確定，臨床上一般認為采用國際公認檢測方法或敏感性相當?shù)臋z測方法檢測HBV DNA載量<105拷貝/ml為完全應答；部分應答指未達完全應答標準但HBV DNA載量下降大于2個對數(shù)級；無應答指未達上述標準。③病毒血清學應答：完全應答指HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換；部分應答指HBeAg陰轉(zhuǎn)但未出現(xiàn)抗-HBe；無應答指未達上述標準。對HBeAg陰性的患者不進行病毒血清學應答評價。評價病毒血清學應答時，有條件的醫(yī)院可進行HBeAg定量檢測，觀察治療前后的動態(tài)變化。④組織學應答：指治療前后肝臟炎癥壞死和纖維化積分下降≥2。（3）綜合療效評價：①完全應答指療程結束時，生物化學、病毒核酸和病毒血清學所有指標均達到完全應答。②部分應答指療程結束時，生物化學、病毒核酸和病毒血清指標介于完全應答和無應答之間。③無應答指療程結束時，生物化學、病毒核酸和病毒血清學指標均無應答。④持續(xù)應答指病人在停止治療后經(jīng)隨訪仍繼續(xù)維持完全應答6個月或以上。
5. 療程：療程至少1年。由于不同病人的治療應答不同，因而療程不可能完全相同，應強調(diào)療程個體化和長期性，具體可參照如下。（1）治療前HBeAg陽性病人，治療1年時綜合療效完全應答者建議至少再繼續(xù)用藥6個月，間隔3個月復查1次，仍維持完全應答者可停藥觀察。（2）治療前HBeAg陽性病人，治療1年時綜合療效部分應答者建議繼續(xù)用藥直至達到完全應答后，再至少繼續(xù)用藥6個月，間隔3個月復查1次，仍維持完全應答者可停藥觀察。（3）HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復制的慢性乙型肝炎病人，綜合療效完全應答者療程至少2年。（4）無論治療前HBeAg陽性或陰性病人，治療1年時綜合療效仍無應答可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥治療。對于臨床表現(xiàn)或肝活檢等其他指標顯示病情進展的肝硬化或合并肝功能失代償病人，不宜輕易停藥，并應加強對癥保肝治療。
6. 監(jiān)測和隨訪：在治療過程中或結束治療后，定期監(jiān)測和隨訪是拉米夫定治療中不可缺少的重要組成部分。監(jiān)測和隨訪的時間和內(nèi)容應根據(jù)病情嚴重程度和變化來確定。(1)治療過程中的監(jiān)測和隨訪：①肝功能：包括ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、膽紅素、白蛋白。治療開始前應測定基線水平，治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次。②病毒學標志：治療開始前應測定HBeAg和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平，治療開始后每3個月1次監(jiān)測HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA。盡可能做到在治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后每3個月1次檢測HBV DNA載量。③根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等指標。④肝組織學：有條件的單位治療前后各行肝活檢1次。⑤觀察臨床表現(xiàn)和不良反應。⑥了解用藥依從性，督促配合治療和正規(guī)用藥，告誡不能擅自停藥。（2)治療結束后隨訪：不論有否治療應答，停藥后都應定期隨訪。建議停藥后的前3個月每月1次、以后每3～6個月1次檢測ALT、AST、HBV血清標志物和HBV DNA，以及臨床表現(xiàn)和不良反應。隨訪至少12個月。如隨訪中病情變化，應縮短隨訪間隔時間；如發(fā)現(xiàn)病情復發(fā)，可參考以下“停藥-復發(fā)-再治療”中闡明的方法處理。
7. 治療過程中ALT升高的處理：臨床實踐中觀察到，在拉米夫定治療早期及以后治療過程中可能出現(xiàn)ALT升高或ALT復常后再次升高（復升）的現(xiàn)象，應具體分析ALT升高的原因，在動態(tài)觀察ALT變化的同時，繼續(xù)使用拉米夫定，并給予適當對癥治療。同時，應注意鑒別因應用降酶藥物引起的假性ALT 正常。（1)查找原因：注意有無合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒（人類免疫缺陷病毒、柯薩奇病毒、巨細胞病毒、EB病毒等）；有無合并細菌感染(如膽道、泌尿道、胃腸系統(tǒng)等炎癥)；有無酗酒或合并酒精性或非酒精性脂肪肝；有無同時使用其他導致肝臟損害的藥物或食品及偽劣藥物；患者是否按規(guī)定服藥；有無非正規(guī)用藥甚至假藥；是否由于疾病本身的波動或正處HBeAg血清轉(zhuǎn)換期等。如排除以上原因，且療程在6個月以上則應注意是否出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變，建議及時進行HBV DNA載量和YMDD變異株檢測，以明確診斷。（2)處理措施：治療早期的ALT升高多發(fā)生在3個月以內(nèi)，與治療早期的繼發(fā)性免疫增強有關，常提示有治療應答，建議在繼續(xù)拉米夫定治療同時，密切觀察，必要時可加強護肝和對癥治療。對于治療過程中出現(xiàn)的ALT復升，建議根據(jù)不同原因和ALT復升的程度，進行相應處理；若確認有拉米夫定耐藥突變，改用或聯(lián)合使用阿德福韋治療有效。目前不能得到阿德福韋治療的病人可參考以下方法處理：無失代償性肝病基礎病人：ALT<5×ULN、HBV DNA低于治療前水平，可繼續(xù)使用拉米夫定，并密切觀察病情變化，加強保肝治療；ALT<5×ULN、HBV DNA高于治療前水平或持續(xù)不降，考慮拉米夫定對病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治療。ALT繼續(xù)升高達≥5×ULN、或伴有膽紅素等生化指標異常，經(jīng)拉米夫定繼續(xù)治療一段時間后仍無好轉(zhuǎn)，建議改用或加用其他有效抗病毒治療和支持治療；也可在嚴密監(jiān)測下停用拉米夫定，并連續(xù)至少每月1次隨訪，及時發(fā)現(xiàn)病毒耐藥突變株和野生株的交替，一旦野生株占優(yōu)勢，且伴有ALT升高立即實施拉米夫定再治療。有失代償性肝病基礎病人：一旦發(fā)生耐藥突變和肝炎發(fā)作，應慎重處理，原則上應繼續(xù)使用拉米夫定。如ALT≥5×ULN、或伴有膽紅素等生物化學指標異常，出現(xiàn)肝硬化失代償跡象者不宜輕易停藥，應采取積極保肝支持治療，并密切觀察病情變化。關于失代償性肝硬化病人接受拉米夫定治療發(fā)生耐藥突變后出現(xiàn)病情加重，最近已有使用阿德福韋治療有效的報道。一項研究中，128例失代償性肝硬化和196例肝移植后乙型肝炎復發(fā)病人發(fā)生拉米夫定耐藥突變后加用阿德福韋治療48周后，HBV DNA水平下降3～4 log10，同時伴隨ALT水平下降和Child-Pugh積分改善[14]。因此，最近更新的美國肝病學會《慢性乙型肝炎臨床實踐指南》指出，這類病人改用或加用阿德福韋治療是最好的選擇。
8. 停藥-復發(fā)-再治療：停藥后復發(fā)是治療慢性乙型肝炎的常見問題。經(jīng)拉米夫定治療如HBeAg仍陽性的病人停藥后復發(fā)率高，常出現(xiàn)HBV DNA和ALT等指標反跳；如治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)或HBeAg血清轉(zhuǎn)換則有較高的持續(xù)應答率。Schiff等[15]總結拉米夫定Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中40例病人HBeAg血清轉(zhuǎn)換后隨訪36.6個月（中位數(shù)）的患者持續(xù)應答率為77%，但亞洲報道的持續(xù)應答率則相對較低，為38%～73%[16-18]；1年和2年的累計復發(fā)率分別達38%和49%。治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)、但未出現(xiàn)抗-HBe的患者復發(fā)率高達50%[17]。一般來說，復發(fā)時間常在停藥后的前12個月之內(nèi)（中位數(shù)4個月）[19]。因此，經(jīng)拉米夫定治療后不同應答的病人均有一定比例的復發(fā)率，復發(fā)病人的處理是臨床不可回避的問題，應在停藥后密切隨訪，對復發(fā)病人及早再治療。文獻報道，拉米夫定治療有效的病人復發(fā)后再次拉米夫定治療仍然有效。因此，對停藥后復發(fā)的病人可使用拉米夫定再治療，也可根據(jù)不同病情改用其他有效的治療方法。建議對接受拉米夫定再治療病人，加強治療過程中的耐藥突變病毒的監(jiān)測。
鑒于治療后出現(xiàn)部分應答的HBeAg陽性患者和對于HBeAg陰性患者，拉米夫定的理想療程尚未確定，長期治療耐藥突變發(fā)生率逐漸增高，所以，在長期使用拉米夫定治療時應在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導下密切隨訪。對于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，經(jīng)拉米夫定治療1年后HBeAg陰轉(zhuǎn)、同時HBV DNA陰轉(zhuǎn)和ALT復常、未出現(xiàn)抗-HBe，如繼續(xù)治療6個月，仍未出現(xiàn)抗-HBe陽轉(zhuǎn)，原則上可繼續(xù)治療，但要權衡繼續(xù)治療病情改善和發(fā)生耐藥突變的利弊。如果患者由于各種原因要求停藥，應告知有停藥后復發(fā)的可能性，并須按要求密切隨訪，如有復發(fā)應接受再治療。對于HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，經(jīng)拉米夫定治療2年后HBV DNA陰轉(zhuǎn)和ALT復常，可繼續(xù)治療。如果患者由于各種原因要求停藥，同樣應告知有停藥后復發(fā)的可能性，并須按要求密切隨訪，如有復發(fā)應及時接受再治療。
9. 治療期間耐藥突變的發(fā)生、臨床表現(xiàn)和處理：有研究報道，未經(jīng)拉米夫定治療的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中可檢測到HBV的YMDD變異株[20, 21]，我國也有類似報道[22]。這種自然存在的YMDD變異株的流行病學、與野生株的比例關系、致病性等均有待于進一步闡明。拉米夫定治療期間，在藥物選擇壓力下發(fā)生的HBV DNA聚合酶YMDD基序變異，則與耐藥突變（resistant mutation）相關，其中99%表現(xiàn)為YVDD或YIDD變異（rtM204V/I，曾稱M552V/I）。YMDD突變常伴隨另一個位點突變（rtL180M，曾稱L528M），即在YMDD基序上游第24位的亮氨酸被蛋氨酸取代。一般來說，YMDD突變常發(fā)生在拉米夫定治療6個月以后，并隨繼續(xù)治療時間延長發(fā)生率逐漸增高。初次拉米夫定治療1年時YMDD突變發(fā)生率為14%～32%，2年、3年、4年發(fā)生率分別為38%、49%、66%[16, 23]。近已觀察到有些拉米夫定再治療病人發(fā)生耐藥突變的時間相對提前。已有研究證實，ＹＭＤＤ變異株復制活力較野生株低，停用拉米夫定后野生株很快恢復為優(yōu)勢株。未達血清轉(zhuǎn)換病人發(fā)生耐藥多在停藥3～4個月后突變株逐漸減少，野生株恢復為優(yōu)勢株。治療期間發(fā)生YMDD突變后病人臨床表現(xiàn)形式多樣。最初表現(xiàn)為突破感染（breakthrough infection），即血清HBV DNA水平下降或陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療時陽轉(zhuǎn)或明顯上升。部分病人可無臨床癥狀、ALT正常，類似免疫耐受；也有部分病人出現(xiàn)肝炎發(fā)作（hepatitis flare），ALT水平升高，可能由于突變株激發(fā)的免疫反應所致。對臨床表現(xiàn)輕微的病人繼續(xù)拉米夫定治療大多數(shù)仍可獲益。但也有少數(shù)病人，特別是肝臟儲備下降的病人如肝硬化及肝功能失代償者，在繼續(xù)拉米夫定治療時病情加重，應引起臨床重視。病毒耐藥突變與病情加重之間的因果關系尚未闡明，肝臟病變基礎和肝功能的代償能力可能是重要的影響因素，應進一步加強對臨床表現(xiàn)及治療的研究。出現(xiàn)耐藥突變后伴有病情加重時，建議在加強綜合治療措施同時，采取積極有效的方法，如改用或聯(lián)合阿德福韋治療。體外實驗證實，YMDD變異株對拉米夫定的耐藥性增強，可能與其對拉米夫定親和力下降有關，但這種實驗室耐藥并不一定等同于臨床耐藥。當檢測出YMDD變異后繼續(xù)拉米夫定治療，部分病人病情仍可繼續(xù)改善，可能與拉米夫定對殘余野生病毒抑制有關。基礎和臨床研究已經(jīng)證實，某些核苷類似物，如阿德福韋、恩替卡韋（entecavir）等對YMDD變異株有抑制作用，臨床治療有效。對于拉米夫定治療過程中發(fā)生耐藥突變病人，當前歐洲肝病學會和美國肝病學會推薦的處理方法是：（1）如HBV DNA和ALT水平低于治療前水平，則繼續(xù)使用拉米夫定；（2）無肝硬化基礎或免疫抑制患者可以中斷拉米夫定治療；（3）改用阿德福韋治療或聯(lián)合阿德福韋治療[5]。YMDD變異的檢測方法較多，目前尚無推薦的標準方法，應以國家SFDA批準的為準。值得注意的是，使用拉米夫定治療后發(fā)生的耐藥突變常常突變株與野生株共生，尚無推薦的突變株定量檢測方法，國外有的研究者以共生病毒中YMDD突變株>5%定義為發(fā)生了耐藥突變，國內(nèi)尚未制定相應標準。由于YMDD突變株的載量不同或YMDD突變株在共生病毒中所占比例不同產(chǎn)生的對YMDD突變的界定差異，必然影響到YMDD突變發(fā)生后對治療應答的判斷。因此，對耐藥突變的診斷，包括有無突變、突變株量的多少、所占比例的大小等，是當前核苷類似物治療中迫切需要解決的問題。
10. 聯(lián)合治療：聯(lián)合抗病毒治療是當前研究的熱點之一，其目標是提高持續(xù)應答率和預防或減少耐藥突變。當前研究最多的聯(lián)合用藥方案是拉米夫定聯(lián)合干擾素、拉米夫定聯(lián)合其他核苷類似物。目前國際上并無推薦臨床使用的聯(lián)合治療方案，需進一步深入研究。一個聯(lián)合治療方案是否可行，不僅取決于療效和安全性，還應根據(jù)藥品費用高低、藥物不良反應大小、有無藥物相互作用、是否使用方便、患者依從性如何等諸多因素進行綜合評價。最近，EASL提出了在聯(lián)合治療中理想的用藥3條標準[24]，即口服吸收好、有良好安全性、有限的療程，并指出目前最能滿足這些標準的藥物就是核苷類似物。關于聯(lián)合治療應當強調(diào)有組織地遵照GCP的原則按照循證醫(yī)學進行設計，操作和評估，以作出確切評價，為推薦臨床實施提供依據(jù)。
TAG： 慢性乙型肝炎病毒 拉米夫定
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