在臨床藥理試驗和4個關(guān)鍵的II期/III期單藥治療的試驗中，已經(jīng)對PEGASYS^®的安全性和耐受性進行了研究。安全性數(shù)據(jù)來自1579名患者，他們接受了至少一次PEGASYS^®用藥(n=995)或常規(guī)干擾素α-2a（n=584）的用藥。安全性數(shù)據(jù)收集到最后一次用藥后的至少56天，而不良事件則一直收集到治療后的24周。參與研究的大多數(shù)患者接受了PEGASYS^® 180µg （n=604）。值得注意的是，在安全性的數(shù)據(jù)庫中，約30％的患者是肝硬化或進展期的肝纖維化患者。肝硬化患者應(yīng)用PEGASYS^®的的安全性與非肝硬化患者相近。

    在這些臨床試驗中，接受不同劑量PEGASYS^®的治療患者發(fā)生與應(yīng)用IFNα相關(guān)的、常見的不良事件的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度和應(yīng)用常規(guī)IFNα-2a的患者相似。對PEGASYS^® 單藥治療臨床試驗的數(shù)據(jù)進行匯總分析顯示，接受不同劑量的PEGASYS^® 或常規(guī)IFNα-2a治療的患者，大多數(shù)不良事件的發(fā)生率和種類都是相似的。最常見的不良事件是“流感樣”癥狀，與人體急性病毒感染時自身產(chǎn)生的干擾素所引起的癥狀相似（疲勞、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛和關(guān)節(jié)痛）。其它不良事件還有脫發(fā)、失眠、惡心、腹瀉和精神異常（抑郁和易怒）等。這些癥狀大多數(shù)是輕、中度的。總的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在接受PEGASYS^®和常規(guī)IFNα-2a治療的患者中也是相似的。

    圖 4‑1    PEGASYS^®治療前、中、后的中性細(xì)胞絕對計數(shù)的變化。

    而PEGASYS^® 和常規(guī)IFNα-2a引起的實驗室檢查結(jié)果異常的發(fā)生率和種類也比較接近的。

和IFNα-2a一樣，PEGASYS®也可引起中性細(xì)胞計數(shù)絕對（ANC）下降。在各個治療組中，僅有少部分患者ANC低于500 cells/mm3，并可通過調(diào)整藥物的劑量而得到有效控制，而不需要停止治療。除了觀察到ANC下降以外，當(dāng)ANC低于500 cells/mm3時，并沒有細(xì)菌和真菌感染的證據(jù)。在使用PEGASYS®或常規(guī)IFNα-2a后很快出現(xiàn)，繼而出現(xiàn)一個平臺期，在治療結(jié)束后又迅速恢復(fù)正常（在停止用藥8周后，可以基本恢復(fù)基線水平）（圖 4‑1）。在干擾素治療過程中所觀察到的中性細(xì)胞計數(shù)的下降過程提示ANC下降是因中性粒細(xì)胞黏附于血管管壁，或者重新分布到了血管外、進入組織或淋巴系統(tǒng)而引起的。PEGASYS®同樣可引起血小板減少（         圖 4‑2），5％應(yīng)用PEGASYS^®或常規(guī)IFNα-2a的患者可出現(xiàn)血小板計數(shù)低于50,000 cells/mm³。

    中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥可能與PEGASYS^®穩(wěn)定的血漿濃度和增強的作用有關(guān)。但是必須注意到，中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥都可以通過減少用藥劑量而得以控制。對于PEGASYS^®治療所致的中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，其劑量調(diào)整和停藥的建議見表 4‑1。

    圖 4‑2       PEGASYS^®治療前、中、后的血小板計數(shù)變化。

 

    總的來說，大約有10％接受PEGASYS^®或常規(guī)IFNα-2a患者因為出現(xiàn)不良事件、實驗室異常而退出治療，兩組退出的比例基本相同。精神異常往往是提早退出治療的主要因素。

退出的比例低可能應(yīng)該歸功于有效的劑量調(diào)整方法，通過調(diào)整劑量，減少了不良事件和實驗室異常的發(fā)生。

    表 4‑1    PEGASYS^®治療患者發(fā)生不良事件后推薦的劑量調(diào)整方法

    大多數(shù)患者發(fā)生與PEGASYS^®相關(guān)的不良事件后都是按照45µg的劑量梯度進行調(diào)整的。實驗室結(jié)果的異常也可以通過有效的劑量調(diào)整得到控制。有20％接受IFNα-2a治療的患者（3 MIU）和27％接受PEGASYS^®治療的患者因為不良事件或?qū)嶒炇医Y(jié)果的異常而需要進行劑量調(diào)整。

    在PEGASYS^®單藥治療研究中得到的安全性和耐受性的數(shù)據(jù)在最近的聯(lián)合治療研究中得到了進一步的證實。在1121名丙型肝炎患者中進行的比較PEGASYS^®/利巴韋林（RBV）、IFNα-2b/RBV (Rebetron™) 和 PEGASYS^®/安慰劑3種聯(lián)合治療方案療效的III期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與IFNα-2b/RBV聯(lián)合治療組相比，PEGASYS^®聯(lián)合治療組的流感樣癥狀、脫發(fā)和抑郁的發(fā)生率都明顯減少（表 4‑2和

圖 4‑3）。

    表 4‑2  使用PEGASYS^®治療后不良事件發(fā)生減少

    圖 4‑3      PEGASYS^®治療患者的抑郁發(fā)生率降低。

 

    總的來說，PEGASYS^®/RBV組不良事件的發(fā)生率比IFNα-2b/RBV組要低13％。PEGASYS^®/安慰劑組和PEGASYS^®/RBV組因不良事件和實驗室結(jié)果異常而需進行劑量調(diào)整的比例分別為27％和32％，要高于IFNα-2b/RBV治療組（18％）。PEGASYS^®治療患者需要調(diào)整藥物劑量的最常見的原因是實驗室結(jié)果異常，最常見的是中性粒細(xì)胞減少，其次是血小板減少。由于實驗室結(jié)果異常造成的停藥率較低，在PEGASYS^®/安慰劑組為0.9%，PEGASYS^®/RBV組為2.6％，又一次證實了PEGASYS^®單藥治療II期/III期臨床研究的發(fā)現(xiàn)，大部分病例的不良事件都通過劑量調(diào)整得到有效的控制（圖 4‑4）(Fried et al., 2002)。

    由于RBV導(dǎo)致的溶血性貧血是造成貧血的主要原因，如果發(fā)生溶血性貧血，必須對RBV減量（圖 4‑5）。

    圖 4‑4    PEGASYS^®治療發(fā)生停藥的比率

    在最近完成的PEGASYS^®個體化聯(lián)合治療的研究中，總體安全性結(jié)果與先前的有關(guān)PEGASYS^®/RBV研究的結(jié)果相似，并再一次證實了“流感樣癥狀”和抑郁的發(fā)生率較低。24周療程的退出治療的比例和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率要低于48周療程（圖 4‑6）。血小板減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率與先前PEGASYS^®/RBV的研究的結(jié)果相近。中性粒細(xì)胞和血小板計數(shù)在治療期間下降，但在停止治療后都可恢復(fù)到基線水平。

     圖 4‑5    因為實驗室結(jié)果異常（貧血）而需進行劑量調(diào)整的比率。

     圖 4‑6    嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。

    PEGASYS^®/RBV聯(lián)合治療的耐受性要優(yōu)于IFNα-2b/RBV。接受聯(lián)合治療患者所發(fā)生的不良事件的性質(zhì)是相似的，其中絕大多數(shù)都屬輕度和中度的，PEGASYS^®/RBV沒有引發(fā)新的不良事件。PEGASYS^®/RBV組發(fā)生流感樣癥狀、脫發(fā)、抑郁和疲勞的發(fā)生率比IFNα-2b/RBV組都要明顯減少。通過藥物劑量調(diào)整，使不良事件和實驗室結(jié)果異常，例如中性粒細(xì)胞和血小板減少等得到有效的處理，從而降低了PEGASYS^®單藥治療和PEGASYS^®/RBV聯(lián)合治療的退出率。在只需要24周的PEGASYS^®/RBV治療，并應(yīng)用低劑量RBV（800mg）的非基因型1型患者，需要劑量下調(diào)和退出治療的患者的比例更低。