恩替卡韋在改善組織學方面優于拉米夫定

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/3/5 18:49:00

治療拉米夫定失效的HBeAg陽性慢性乙肝患者,恩替卡韋在改善組織學方面優于拉米夫定ETV-026試驗是一項國際多中心、隨機雙盲、對照研究,觀察拉米夫定失效患者更換為恩替卡韋(ETV1 mg qd)后與繼續服用拉米夫定(100 mg qd) 的療效對比。結果顯示,拉米夫定失效的慢性乙肝患者換用恩替卡韋治療,肝臟壞死性炎癥的改善和纖維化的逆轉優于繼續服用拉米夫定。發生拉米夫定耐藥突變后不宜繼續拉米夫定治療.

雖然拉米夫定已廣泛用于治療慢性乙肝,但由于拉米夫定耐藥性突變發生率高,故其臨床療效受到限制。拉米夫定耐藥突變的發生使得病毒對拉米夫定的敏感性降低。目前在臨床上一般采用的做法是,出現耐藥后繼續拉米夫定治療,但最近有文獻對此提出質疑。

    Liaw等對出現拉米夫定耐藥突變后繼續服用拉米夫定的患者(66例)和終止拉米夫定的患者(68例)進行了隨訪。結果顯示,在12個月隨訪期間,繼續治療組患者肝炎反跳和肝功能失代償發生率分別為67%和11%,停藥組分別為54%和7%(P>0.05);繼續治療組和停藥組HBeAg血清轉換率分別為19%和35%(P=0.08);12個月時,繼續治療組48例(73%)患者血清HBV DNA水平增高,停藥組22例(33%)患者血清HBV DNA水平增高,但39例患者HBV DNA水平降低。因此研究者認為,出現拉米夫定耐藥突變后繼續拉米夫定治療沒有益處。

ETV-026研究設計方案

    在ETV-026研究中,286例拉米夫定耐藥HBeAg陽性的患者按照1∶1隨機分組,分別服用ETV 1 mg qd(141例)或繼續拉米夫定 100 mg qd(145例)治療52周。全部患者在隨機分組前均接受拉米夫定治療,隨后被指定繼續拉米夫定治療或立即更換為恩替卡韋。在基線和第48周時,由一位不知曉治療藥物和治療前后順序的首席組織病理學家評價肝臟活檢標本。

    患者主要入選標準為:年齡≥16歲,篩查前明確的HBV病毒血癥持續4周以上,或HBV DNA≥1.5×106 拷貝/ml(經PCR測定),篩查時HBV DNA≥3 MEq/ml(經bDNA測定),HBeAg陽性,血清ALT為1.3-10×ULN,篩查時或隨機分組前52周內,活檢證實慢性乙肝,處于乙肝代償性肝病階段,無HIV、HCV或HDV混合感染。

    拉米夫定失效定義為:拉米夫定治療≥36周后,HBV DNA陽性持續存在(經bDNA測定),或采用拉米夫定治療時出現病毒學反跳,或停用拉米夫定后HBV病毒血癥復發,并在重新開始拉米夫定治療后不消失,或證實出現拉米夫定耐藥突變和HBV病毒血癥。

    主要療效終點為:第48周,各治療組出現組織學改善的患者比例,組織學改善定義為Knodell壞死性炎癥評分比基線降低≥2分、且纖維化未加重(纖維化加重定義為Knodell纖維化評分升高≥1分);次要組織學終點為:利用Ishak評分系統發現肝臟纖維化改善的患者比例,纖維化改善定義為第48周的肝臟活檢纖維化評分與基線相比降低≥1分。

研究結果

    兩個治療組患者人口統計學特點和基線組織學評分相似,兩組Knodell壞死性炎癥評分的平均基線值均為6.5;恩替卡韋組和拉米夫定組Ishak纖維化評分的平均基線值分別為2.3和2.2。208例(73%)具有可評價的配對基線活檢標本和第48周活檢標本(恩替卡韋組110例,拉米夫定組98例)。在基線時,5%恩替卡韋組患者和7%拉米夫定組患者經Ishak評分發現沒有纖維化(評分=0),6%恩替卡韋組患者和4%拉米夫定組患者經Ishak評分發現肝硬化(評分=6)。

    研究結果顯示(見表1),恩替卡韋組出現組織學改善(Knodell評分:壞死性炎癥的改善≥2分,且纖維化未加重)的患者比例為55%,拉米夫定組僅為28%(P<0.0001,見圖1)。依據地區進行分層分析時,恩替卡韋仍具有優勢,亞洲恩替卡韋組患者的組織學改善應答率最高(68%),其次為南美洲(67%)。

    在各亞組中,服用恩替卡韋患者的組織學改善的比例始終優于拉米夫定組,包括亞洲人(P=0.008)、非亞洲人(P=0.0051)、ALT<2.6×ULN(P=0.0236)、ALT≥2.6×ULN(P<0.0001)、有拉米夫定耐藥突變的患者(P=0.0003)。

    恩替卡韋組Ishak纖維化評分的改善也更佳,發生改善的患者比例在恩替卡韋組為34%,拉米夫定組為16%(P=0.0019)。不僅如此,恩替卡韋組纖維化加重的患者比例也低于拉米夫定組(11%對26%,見圖2)。根據地區和種族進行分層分析時,恩替卡韋組Ishak纖維化評分改善仍有優勢,仍然是服用恩替卡韋的亞洲患者纖維化改善比例最高。

小結

     ●第48周時,恩替卡韋1.0 mg qd組中出現組織學改善的患者比例顯著高于拉米夫定100 mg qd組;

     ●當依據地區、種族或基線ALT分層時,恩替卡韋仍然具有優勢;

     ●第48周時,恩替卡韋1.0 mg qd組中出現Ishak纖維化評分改善的患者比例顯著高于拉米夫定組;

     ●以上數據顯示,拉米夫定失效患者立即更換為恩替卡韋1.0 mg治療,能夠使肝臟組織學表現比繼續拉米夫定治療得到更大改善。

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