胸腺五肽在腫瘤化療中的免疫調(diào)節(jié)作用

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2007/6/7 14:48:00

胸腺五肽在腫瘤化療中的免疫調(diào)節(jié)作用

                               軍事醫(yī)學科學院付屬醫(yī)院
              作者：吳德政劉琴棣李盟軍高洪志鮑云華俞受程石廷章勇威本

關(guān)鍵詞：免疫調(diào)節(jié)劑胸腺五肽胸腺生成素抗腫瘤藥

　　摘要
　　目的：觀察國產(chǎn)胸腺五肽（TP-5）的療效和不良反應(yīng)。方法：在化療的腫瘤患者中采用配對設(shè)計進行雙盲隨機對照臨床研究。結(jié)果：化療可導(dǎo)致明顯的淋巴細胞轉(zhuǎn)化率（LTT）和自然殺傷（NK）細胞活性降低，TP-5可明顯改善化療所致的LTT和NK下降。安慰劑組30例中有6例LTT下降31%或更多，5例NK平均下降4.4%；而在TP-5組30例中均未見到上述的LTT和NK降低。CD4+細胞在安慰劑組化療后平均降低7.6%，而 TP-5組無明顯下降。化療引致的白細胞減少在TP-5組也明顯改善，TP-5組及安慰劑組的抗腫瘤有效率分別為50.0%和43.3%，TP-5組30例患者連續(xù)應(yīng)用1個月未觀察到有不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：TP-5在化療中可改善機體免疫功能，可作為腫瘤的輔助治療藥物。

　　胸腺五肽(TP-5)是胸腺生成素Ⅱ第32～36位的氨基酸殘基片段，但保留了胸腺生成素生物學活性，具有和胸腺提取物胸腺素和胸腺肽相同的生理功能和藥效〔1，2〕。實驗證明TP—5具有使血液中超氧化物岐化酶(SOD)含量升高，超氧負離子自由基含量顯著下降的功能；本品還具有誘導(dǎo)Ｔ細胞分化作用，并與Ｔ細胞特異受體結(jié)合，使細胞內(nèi)cAMP水平上升，從而誘導(dǎo)一系列胞內(nèi)反應(yīng)，達到調(diào)節(jié)免疫功能的作用〔3，4〕。TP—5于1985年在意大利上市，國內(nèi)于1992年首次合成本品〔5，6〕。由于本品的制備采用了國際上先進的多肽固相合成工藝，故具有純度高、不含有大分子蛋白質(zhì)及有效成份超過市售的胸腺素等優(yōu)點。經(jīng)衛(wèi)生部批準按四類新藥進行臨床研究，我院負責組織于1995年在本院、301醫(yī)院腫瘤科及北京腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科的化療腫瘤者中進行了隨機雙盲對照的臨床研究，結(jié)果報告如下。
　　資料與方法
　　1、病例選擇
　　經(jīng)病理學檢查確診為惡性腫瘤的住院患者，年齡在72歲以下，男女兼收；以往的抗腫瘤治療作用已消失（停止治療后1個月以上），臨床研究前1個月及臨床研究期間未用過免疫調(diào)節(jié)藥；心、肝、腎功能正常，KPS＞70分，預(yù)計生存期在3個月以上；無藥物過敏史，患者同意參加臨床研究，并能合作進行必要的檢查者。
　　將入選60例分為A(TP-5)及B（安慰劑）組，按隨機雙盲對照試驗設(shè)計進行臨床研究，A組的肺癌、淋巴瘤、乳腺癌及消化系統(tǒng)腫瘤的例數(shù)分別為14，8，2及6例，B組相應(yīng)病種例數(shù)為13，8，2及7例。各病種均采用統(tǒng)一制定的化療方案進行治療，其中肺癌患者采用卡鉑＋VP16方案，淋巴瘤采用ADM+CTX+VCR+PRED方案，乳腺癌選用紫杉醇治療，消化系統(tǒng)腫瘤采用5FU+MMC+ADM方案。A組中男性18例，女性12例；平均年齡為(52.4±13.9)歲；身高為(166.6±7.2)cm；體重(62.2±9.6)kg；體表面積(1.66±0.14 )m2。B組男性19例，女性11例；年齡為(45.4±19.4)歲；身高為(165.2±10.0)cm；體重(61.5±12.1)kg；體表面積(1.64±0.20 )m2。上述資料表明兩組具有良好的可比性。
　　2、藥物及給藥方案
　　TP-5（批號：931206）及安慰劑（批號：940316，為甘露醇輔料，不含活性物質(zhì)）由海南中和藥業(yè)股份有限公司提供，二者均為安瓿制劑，TP-5針劑含量為1mg/安瓿。TP-5或安慰劑在化療前開始應(yīng)用，1mg,im,qd,連續(xù)治療30d為一療程。
　　3、觀察方法及指標
　　入選病例按病種條件相似的配對后，按隨機號碼表隨機分配至A和B組，采用雙盲法（含免疫指標及實驗室檢查人員）進行下述各項觀察：①臨床癥狀與體征及生活質(zhì)量評分（KPS評分)；②血常規(guī)（含血色素、白細胞總數(shù)、血小板計數(shù)），每周檢查1次；③淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗（LTT，3H-胸腺嘧啶核苷摻入法），自然殺傷細胞活性（NK，51Cr標記法）及T細胞亞群檢測（單元隆拉體法），各項指標均隔周檢查1次；④肝、腎功能，隔周檢查1次。
　　4、療效及不良反應(yīng)評價標準
　　腫瘤療效的評定、不良反應(yīng)的評價均參照衛(wèi)生部臨床試驗指導(dǎo)原則進行。
　　5、統(tǒng)計學處理
　　以SAS軟件計算均數(shù)及標準差（x±s），采用t檢驗及Ｘ2檢驗。
　　結(jié) 果
　　1、對生活質(zhì)量的影響
　　A組患者療后平均KSP分值明顯增加，與療前比較P<0.05，而Ｂ組則增長較低（與療前比較P>0.05），見表1。

　　表1 各組用藥后KSP分值的變化

組別	藥前	藥后	P值
A	80.8±10.7	83.3±10.4	<0.05
B	81.6±9.8	83.8±9.8	>0.05

　　2、對周圍血象的影響各組試驗前后的白細胞（WBC）總數(shù)、血小板（Plt）計數(shù)及血紅蛋白（Hb）變化見表2。

　　 表２治療前后周圍血象的變化

	A組		B組
	療前值	療后/療前×100%（%）	療前值	療后/療前×100%（%）
WBC（109/L）	6.6± 2.5	89.9± 53.0	7.0± 3.3	80.4± 35.2
Ptt (×109/L)	191.6± 60.6	98.5± 29.2	217.3± 59.6	88.8± 32.0
Hb (g/L)	121.1±16.0	90.1± 12.4	118.8± 21.1	93.9± 10.6

　　以試驗前值為100%計算，B組在化療后 WBC平均降低20％，Plt平均降低11%；而A組療后WBC為試驗前的89.9%，Plt為98.5%，WBC及Plt的降低與安慰劑組比較均有所改善，但經(jīng)t檢驗差異不顯著。兩組Hb均無明顯變化。
　　3、對LTT的影響
　　試驗結(jié)果表明 A，B兩組用藥前的LTT值分別為(7810±3607)cpm及(9890±5006)cpm，兩組用藥前值比較P>0.05。化療結(jié)束后，B組的LTT降低為藥前值的 (93.8±35.8)%，與藥前比較P<0.05;A組于化療結(jié)束后LTT較藥前升高，相當于藥前的 (113.8±37.0)%，A，B兩組比較P<0.01,有極顯著差異，提示TP-5可顯著增強淋巴細胞的功能。比較兩組化療后LTT下降的例數(shù)，B組化療后有10例LTT下降 >20%,平均下降 (57.1±21.4)%，其中6例降低>31%，平均為(46.5±22.0)%；A組僅3例降低>20%，平均(27.8±2.9)%，且無一例LTT降低>31%。經(jīng) X2檢驗，兩組LTT降低例數(shù)有極顯著差異(P<0.01)。
　　4、對NK細胞活性的影響
　　B組化療結(jié)束時有5例 NK值下降，占全組的16.7%，平均降低 (4.4±3.7)%；A組化療結(jié)束時NK值無一例降低，化療前NK平均值為(22.1±7.9)%，化療結(jié)束時升高為(26.8±7.7)%，與化療前比較P<0.01，有顯著升高。對照組化療前NK平均值為(19.8±7.4)%，化療結(jié)束時為(22.6±6.3)%（與化療前比較P>0.05）。
　　上述結(jié)果表明TP-5可增強NK細胞活性，防止化療引起的NK細胞活性降低。
　　５、對Ｔ細胞亞群體的影響
　　B組化療后CD４＋細胞明顯下降，由化療前的平均值42.6%下降為35.0%，與化療前比較P<0.01有顯著差異。CD３＋及CD８＋也有下降趨勢，但未達統(tǒng)計學顯著水平。A組CD３＋，CD４＋與CD８＋細胞平均值化療后無明顯變化（P>0.05）。CD４/CD８比值B組藥后似有輕度下降趨勢（P>0.05），而A組變化不明顯。CD４＋及CD８＋細胞表明T細胞進入成熟階段，CD４＋代表誘導(dǎo)－輔助性Ｔ細胞，在宿主免疫應(yīng)答中具有重要作用，而化療后CD４＋細胞明顯降低，上述結(jié)果證明TP—5可以防止化療引起的CD４＋降低，起到了增強免疫功能的作用，詳見表３。

　　表３化療后Ｔ細胞亞群百分比的變化

組別		CD3+ （%）	CD4+ （%）	CD8+ （%）	CD4 +CD8
A	化療前	62.2±8.7	41.1±7.5	31.3±5.5	1.31±0.25
A	化療后	60.8±8.5	41.8±7.8	32.3±6.1	1.29±0.27
B	化療前	62.2±8.3	42.6±7.7	33.3±6.2	1.28±0.30
B	化療后	59.4±9.6	35.0±5.7	32.6±4.1	1.07±0.28

　　６、對腫瘤療效的評價
　　經(jīng)化療后A組30例中的PR，CR及PR＋CR的病例數(shù)分別為11，4及15例，總有效率為50.0%。B組分別為10，3及13例，總有效率為43.3%。Ａ組有效率略高，但無統(tǒng)計學意義，提示TP—5對腫瘤近期療效可能有益。
　　7、不良反應(yīng)
　　A組用TP—5１mg／d，im，連續(xù)30d，均未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)。

　　討論
　　我們的臨床驗證結(jié)果表明，LTT，NK及CD４＋這3項指標綜合評價表明TP—5可增強機體免疫功能，明顯改善化療引起的免疫功能下降，可以作為一種腫瘤輔助治療藥物應(yīng)用，達到增強機體免疫功能的作用。
　　按照WHO的標準，一個成功的化合物作為免疫增強劑，應(yīng)具備下述特點：①化學成分明確；②易于降解；③刺激作用適中；④無致癌及致突變作用；⑤無毒性、不良反應(yīng)及后繼作用。綜上所述TP—5基本符合標準，是一個較為理想的免疫增強劑，值得臨床推廣應(yīng)用。

　　參考文獻
　　1、Goldstein G,Scheid MP,Boyse EA,et al. A synthetic pentapeptide with biological activity. Characteristic of the thymic hormone thymopoietin. science,1979,204(4399):1309
　　2、Ranges GE, Goldstein G,Boyse EA,et al. T cell development in mormal and thymopentin-treated nude mice.J Exp Med,1982,156(4):1057
　　3、劉俊達，李昌龍，施宏偉，等。人工合成胸腺五肽的免疫增強作用。中國藥學雜志，1992,27(1):82
　　4、文永均，王愛東，徐亞偉，等。合成胸腺五肽對血液若干生化指標的影響。老年學雜志，1992,12(2):148
　　5、王勤，相金波，胡曉愚，等．胸腺生成素Ⅱ活性片段ＴＰ－５增強免疫功能的劑量效應(yīng)．蘭州大學學報自然科學版，1992,28(3):128
　　6、王勤，文永均，劉迎芳，等．合成胸腺肽ＴＰ－５及其自旋標記衍生物的生物活性．甘肅科學學報，1992,4(1):57

　　中國新藥雜志 1999.5/NO.5　（收稿：1998-09-29 修回：1999-03-15）

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