目前最大的2型糖尿病DNA測序研究表明，與預(yù)期不同，低頻和罕見的基因變異并不明顯增加疾病風(fēng)險(xiǎn)。

　　2型糖尿病是疾病和死亡的一個(gè)重要因素，對非洲人、拉美裔美國人和亞裔人種更是如此。很多跡象顯示，糖尿病有家族遺傳跡象。2012年，一項(xiàng)對10萬多個(gè)來自不同民族種群的個(gè)體進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association study， GWAS）的研究試圖尋找糖尿病的常見風(fēng)險(xiǎn)突變。但結(jié)果顯示，僅有10%的風(fēng)險(xiǎn)跟遺傳因素相關(guān)。另一個(gè)大型研究是尋找影響個(gè)體疾病風(fēng)險(xiǎn)的罕見突變或突變組合。該研究中，F(xiàn)uchsberger等人全面評估了影響2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)的罕見突變。

　　作者對來自5個(gè)民族種群、大約6500位2型糖尿病患者和6400位健康對照進(jìn)行外顯子--包含蛋白編碼區(qū)的序列（占人類基因組的約1-2％）--測序。他們還對大約1300位患者和1300位對應(yīng)血統(tǒng)的健康對照進(jìn)行全基因組測序。經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量控制后，全基因組測序顯示，不同人之間，大約有2700萬個(gè)不同的序列或堿基。

　　Fuchsberger等人發(fā)現(xiàn)，126個(gè)位于4個(gè)基因中的突變與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這四個(gè)基因分別是TCF7L2、ADCY5、CCND2和EML4。前兩個(gè)之前已被鑒定為包含常見糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)變異的基因，而第三個(gè)基因CCND2則是較少發(fā)生的突變。EML4基因包含一個(gè)常見的、但未從GWAS分析中發(fā)現(xiàn)的疾病相關(guān)突變。

　　關(guān)鍵的是，沒有明顯證據(jù)顯示，罕見或偶發(fā)疾病相關(guān)突變存在于調(diào)控基因表達(dá)的調(diào)節(jié)元件或編碼序列中。對比GWAS分析和全基因組分析數(shù)據(jù)，研究者們發(fā)現(xiàn)，全基因組測序分析僅多發(fā)現(xiàn)一個(gè)存在于PAX4基因中的風(fēng)險(xiǎn)突變。該突變之前已在東亞人種中檢出。

　　為了擴(kuò)大搜索范圍，作者們把受試人數(shù)擴(kuò)大到9萬個(gè)。他們使用定制的陣列（一種專門分析糖尿病相關(guān)突變可能存在的特定區(qū)域的工具）分析了參與者的DNA，從而減少產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)量。在這個(gè)擴(kuò)展的數(shù)據(jù)集中，他們發(fā)現(xiàn)了另外18個(gè)分布在13個(gè)基因中的常見突變。其中一個(gè)存在于MTMR3中的突變未被GWAS檢出。

　　Fuchsberger等人得出的結(jié)論是，沒有證據(jù)顯示罕見或低頻突變能影響糖尿病疾病風(fēng)險(xiǎn)。相反，作者認(rèn)為，幾乎所有的糖尿病顯著相關(guān)的突變都是人群中的常見突變，都能由GWAS檢出。

　　如果常見突變對糖尿病遺傳風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)相對有限，且如果罕見或低頻突變對疾病風(fēng)險(xiǎn)也沒有明顯關(guān)聯(lián)，那么糖尿病的元兇是什么呢？糖尿病一度被稱為“遺傳學(xué)家的惡夢”，但事實(shí)好像并非如此。是不是遺傳學(xué)家們忽略了什么呢？能不能使用其它遺傳工具再分析看看？

　　其中一種方法是繼續(xù)擴(kuò)大測序范圍，對更多人進(jìn)行全基因組測序。受試人數(shù)在基因組學(xué)研究中的確重要，但目前的工作表明，增加樣本數(shù)量并不會明顯增加疾病相關(guān)基因或突變的數(shù)目。不過，增加樣本數(shù)量的成本出奇的低。美國國立衛(wèi)生研究院的幾個(gè)項(xiàng)目，包括跨組學(xué)精密醫(yī)療項(xiàng)目（Trans-Omics for Precision Medicine program）、常見疾病基因組學(xué)中心（Centers for Common Disease Genomics）和個(gè)性化醫(yī)學(xué)項(xiàng)目都免費(fèi)提供全基因組測序和相關(guān)表型數(shù)據(jù)（糖尿病相關(guān)性狀的特質(zhì)的嚴(yán)重程度）。盡管這樣的大規(guī)模分析產(chǎn)出非常少，但是發(fā)現(xiàn)少數(shù)罕見突變--例如，那些能導(dǎo)致基因失去功能的突變，如一個(gè)存在于PCSK9中的突變--就有重要影響。

　　有很多其它方法可以取代增加樣本數(shù)量。這些方法包括：僅關(guān)注那些能增加特定有害表型風(fēng)險(xiǎn)的突變，分析低風(fēng)險(xiǎn)人群的基因，考慮其它遺傳“結(jié)構(gòu)”，如糖尿病疾病風(fēng)險(xiǎn)主要來自于多個(gè)常見突變的共同作用。此外，遺傳風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該結(jié)合復(fù)雜環(huán)境因素來綜合評價(jià)。例如，超重并不總是導(dǎo)致糖尿病，但脂肪組織能增加胰島素抵抗。相比于臀部和大腿脂肪，腹部脂肪更能增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。體育鍛煉不僅能控制體重，而且還能利用葡萄糖作為能量來源，從而提高細(xì)胞對胰島素的敏感性。理解遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素有助于理清表型復(fù)雜的糖尿病的發(fā)病機(jī)制。

　　許多基因和突變，不管是常見還是罕見，都可以影響存儲和釋放胰島素的β細(xì)胞的功能下降。然而，在特定基因和環(huán)境背景下，少數(shù)幾個(gè)突變足以增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。可能的情況是，在特定條件下，對于某些個(gè)體來講，少數(shù)幾個(gè)基因就可以導(dǎo)致糖尿病，這些突變被稱為個(gè)體突變（private variant）。在這種情況下，大規(guī)模的病人-對照試驗(yàn)意義不大，因?yàn)榇笠?guī)模試驗(yàn)的平均效應(yīng)會遺漏掉一些重要的基因集合。以家庭為基礎(chǔ)、關(guān)注細(xì)微表型差異的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，更能有助于鑒別個(gè)體突變。

　　從歷史的角度看，充分理解疾病風(fēng)險(xiǎn)，需要關(guān)注疾病表型的極端情況（如輕度患者和重度患者的表型，或早診斷和晚診斷的表型），或是疾病的低風(fēng)險(xiǎn)群體，或是低風(fēng)險(xiǎn)人群的發(fā)病情況，以及哪些個(gè)體突變會增加疾病風(fēng)險(xiǎn)。雖然這些研究已經(jīng)完成，科學(xué)家們有可能需要重新回顧這些使用全基因組測序和精細(xì)表型數(shù)據(jù)。

　　這項(xiàng)研究是科學(xué)家們首次使用大規(guī)模全基因組測序數(shù)據(jù)的方法來研究糖尿病。本項(xiàng)研究的結(jié)論之一--罕見和偶發(fā)突變對疾病風(fēng)險(xiǎn)影響不大--非常重要。然而，有可能的問題是，F(xiàn)uchsberger等人在病人-對照試驗(yàn)中，漏掉了一些罕見突變。2型糖尿病的遺傳學(xué)仍可能是一場噩夢，但科學(xué)家們?nèi)栽诓恍概�力。（來源：生物谷�?

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