磺脲類胰島素促泌劑是最早發現并使用最廣泛的口服降糖藥物，《中國2型糖尿病防治指南（2013）》推薦該類藥物為中國2型糖尿病患者降糖治療的一線備選用藥。其中格列喹酮作為二代磺脲類促泌劑，具有良好的降糖作用及安全性，同時兼具腎臟保護作用，獲得全球多個權威指南推薦。為進一步指導規范格列喹酮的臨床應用，中國50余位知名內分泌代謝領域專家起草、討論、制訂了此專家共識。

 

　　一、格列喹酮藥代動力學及藥理特點

 

　　格列喹口服吸收迅速完全，血藥濃度2——3 h達峰值，平均半衰期1.5 h，降糖持續時間為5——8 h；其代謝途徑95%經糞便排泄，僅5%經腎臟排泄；格列喹酮肝臟中經羥基化被代謝為大量非活性代謝產物，該代謝過程在肝功能不全患者體內仍可進行，且長期應用亦不影響肝膽疾病患者的肝功能；由于代謝產物無活性，不易產生藥物蓄積作用，具有很高的安全性。格列喹酮藥代動力學不受血糖、年齡、腎功能的影響。

 

　　格列喹酮通過與胰島β細胞膜上磺脲受體結合促進胰島素分泌，該結合作用短效可逆，避免了對細胞的持續刺激，降低了發生低血糖的風險。

 

　　研究表明，格列喹酮還可有效改善β細胞功能障礙，改善胰島素抵，增強胰島素敏感性，其作用機制與增強PPAR靶基因的表達有關。另外，格列喹酮還可通過增加外周組細胞上胰島素受體的數目、促進肌細胞葡萄糖攝取等胰外作用協同降低血糖。

 

　　格列喹酮可有效降低尿白蛋白排泄率，并能夠抑制NF-κB及其下游炎癥因子的激活，抑制糖基化終產物誘導的人腎系膜細胞RANTES的表達和分泌，從而減緩糖尿病腎病的發生發展。

 

　　格列喹酮對胰島β細胞具高度選擇性，對心肌細胞、血管平滑肌細胞親和力弱，因此安全性更高。

 

　　二、格列喹酮臨床有效性及安全性

 

　　1.格列喹酮單藥治療降糖有效性及安全性

 

　　我國一項使用格列喹酮4.5年的回顧性分析結果顯示：格列喹酮單藥治療2型糖尿病，HbA1C降幅1.31%，PPG降幅4.88 mmol/L，空腹血糖（FPG）降幅3.88 mmol/L。國內一項涉及10家醫療機構、2型糖尿病患者的多中心、自身對照臨床試驗對格列喹酮的量效關系研究顯示，2/3的患者使用30——120 mg/d，若血糖控制不佳可增加劑量，平均劑量為112 mg/d。即使劑量增加至270 mg/d也無更多低血糖反應發生。提示在一定劑量范圍內，格列喹酮降糖作用呈劑量依賴性。

 

　　建議：（1）格列喹酮對2型糖尿病患者各項血糖指標均有很好的控制作用，可作為2型糖尿病降糖選擇的一線用藥之一；對于主要以PPG升高為主的，或新發2型糖尿病患者，格列喹酮可作為磺脲類藥物的優先選擇。（2）格列喹酮臨床處方劑量范圍為15——180 mg/d，根據長期臨床使用經驗，在綜合考慮患者耐受程度及經濟情況等條件的前提下，推薦使用格列喹酮單藥治療90 mg/d（30 mg, Tid）能夠盡快使血糖達標；若患者控糖效果不理想，可綜合考慮患者基本情況增加臨床處方劑量，推薦最大劑量180 mg/d（60 mg, Tid）。

 

　　2.格列喹酮聯合治療降糖有效性及安全性

 

　　（1）格列喹酮與二甲雙胍聯合：

 

　　一項多中心、隨機、開放、平行分組對照研究顯示：格列喹酮在單藥和（或）聯合治療失敗的2型糖尿病患者中與二甲雙胍聯合治療14周后平均HbA1C下降1.7%，HbA1C<6.5%及HbA1C<7.0%的達標率分別為25.71%及42.86%，均高于阿卡波糖聯合二甲雙胍組；格列喹酮組對PPG降低幅度達4.75 mmol/L，是阿卡波糖組的2倍以上；對FPG降低幅度為1.0 mmol/L。此外，格列喹酮組可改善胰島素抵抗。

 

　　（2）格列喹酮與胰島素聯合：

 

　　格列喹酮與中效胰島素聯合治療降低患者HbA1C、PPG及FPG的效果優于預混胰島素組（P<0.05），同時不增加低血糖發生率。中效胰島素可以明顯改善空腹血糖，但對餐后血糖控制欠佳者，聯合格列喹酮治療可以很好地克服這一問題。

 

　　（3）格列喹酮與α-糖苷酶抑制劑聯合：

 

　　格列喹酮與阿卡波糖聯合治療老年2型糖尿病患者的研究結果顯示：聯合用藥對PPG及FPG的降幅均大于單用阿卡波糖，同時由于藥物劑量減少，胃腸道不適等不良反應發生率明顯降低，且無一例出現低血糖反應。

 

　　（4）格列喹酮與二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑（DPP-4i）聯合：

 

　　格列喹酮與西格列汀聯合治療初診2型糖尿病患者的研究結果顯示：聯合用藥治療后患者平均血糖為FPG 6.5 mmol/L、PPG 7.3 mmol/L、HbA1C 6.2%，降糖效果優于單用西格列汀（P<0.01），無低血糖發生，且能夠改善胰島素抵抗。

 

　　（5）格列喹酮與噻唑烷二酮類（TZDs）聯合：

 

　　格列喹酮等磺脲類藥物與羅格列酮聯合應用治療2型糖尿病患者的研究結果顯示，可有效降低HbA1C、PPG及FPG（P<0.05，改善胰島素抵抗及高胰島素血癥，且未監測到低血糖發生。

 

　　建議：對于應用基礎胰島素或其他口服降糖藥不能有效控制血糖的患者，格列喹酮可與多種降糖藥物聯合使用，通過機制互補增加降糖作用，降低不良反應。一般不推薦與餐時胰島素或其他促泌劑聯用。

 

　　三、格列喹酮應用于特殊人群

 

　　1.老年患者

 

　　對于格列喹酮治療平均年齡60歲老年患者、近4年半的回顧性分析中，格列喹酮單藥及聯合治療1年后，HbA1C下降1.7%，PPG下降6.38 mmol/L，FPG下降4.45 mmol/L（P<0.01）；另一項針對老年患者的研究顯示格列喹酮在降糖的同時可有效改善尿蛋白排泄率（UAE）、β細胞功能指數（HOMA-β）（P<0.001）。以上兩項研究的安全性分析顯示格列喹酮長期應用低血糖發生人次較少且均為輕度低血糖，進食或調整藥物劑量后好轉，無低血糖昏迷。

 

　　建議：格列喹酮治療老年2型糖尿病患者低血糖發生率較低，且調整劑量方便，推薦作為老年2型糖尿病患者磺脲類藥物的優先選擇之一。

 

　　2.慢性腎病（CKD）1——5期患者

 

　　老年男性2型糖尿病早期腎病患者[尿白蛋白/肌酐比值（ACR）≥30 μg/mg，血肌酐（SCr）<177.8 μmol/L]經格列喹酮治療2個月后血糖各指標顯著下降，研究結果顯示不升高患者尿氮素（BUN）、SCr、ACR。甚至UAE明顯降低，SCr水平呈下降趨勢，內皮素（ET）、血栓因子2（TXB2）降低，一氧化氮（NO）濃度、前列腺素F1α（PGF1α）升高，意味著格列喹酮通過減少血小板聚集，改善腎血管收縮狀態，糾正缺血和炎癥，增加腎血流量，實現腎功能改善作用。

 

　　建議：2015年《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識（2015）》建議格列喹酮在2型糖尿病合并CKD1——3b期（GFR≥30 ml/min）患者中可用，GFR<60 ml/min時只有格列喹酮是唯一無需調整劑量的口服磺脲類降糖藥；2010年《美國綜合臨床腎臟病學》推薦格列喹酮在CKD1——5期全程均可使用；2015年歐洲腎臟最佳臨床實踐（European Renal Best Practice, ERBP）頒布了《糖尿病合并慢性腎臟病3b期或以上（DM-CKD3b——5）患者的診療指南》，建議格列喹酮用于CKD1——5期，全程均不需要劑量調整；格列喹酮可有效降低蛋白尿水平，延緩或逆轉糖尿病腎病的進一步進展；格列喹酮在老年2型糖尿病合并腎病患者中降糖安全有效。

 

　　四、總結

 

　　格列喹酮是具有腎臟保護作用的胰島素促泌劑，降糖效果明確，低血糖風險低，不影響體重。單藥治療可全面降糖，亦可與其他非胰島素促泌劑廣泛聯合，劑量調整方便，利于個體化治療，價格合理。主要適用人群為2型糖尿病患者，包括：PPG升高為主的2型糖尿病患者、老年患者和CKD各期患者。由此，格列喹酮可作為中國2型糖尿病患者降糖治療的一線用藥。

 

　　文章來源：中華內分泌代謝雜志， 2017,33（05）： 363-366

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