【藥品名稱】
通用名：甲磺酸伊馬替尼膠囊
英文名：Imatinib　Mesylate　Capsules
漢語拼音：Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang

【成分】
甲磺酸伊馬替尼

【性狀】
本品為膠囊，內容物為白色至類白色粉末.

【藥理作用】
作用機制 / 藥效學特性:伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制 Bcr-Abl 酪氨酸激酶，能選擇性抑制 Bcr-Abl 陽性細胞系細胞、 費城 染色體陽性（Ph +）的 慢性髓性白血病 （CML）和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細胞因子 (SCF) ， c-Kit 受體的酪氨酸激酶，從而抑制由 PDGF 和干細胞因子介導的細胞行為。胃腸道間質腫瘤（GIST）細胞表達活性 kit 突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制 GIST 細胞的增殖并誘導其凋亡。 臨床前和臨床資料提示，某些病人可能通過不同的機制產生耐藥性。慢性粒細胞白血病臨床研究（見表1）對費城染色體陽性的慢性髓性白血病急變期（髓性原始細胞危象）、加速期和經 α- 干擾素治療失敗的慢性期患者進行了三組開放、非對照性的II期臨床研究。 在一項大規模、開放、對照的 III 期臨床試驗中，病人為新診斷的 費城 染色體陽性的慢性白血�。ㄙM城 +CML）。對兒童和青少年的治療在兩項 I 期研究中進行。臨床研究病例中，38%-40％患者的年齡 ≥60 歲，10～12 ％≥70歲。
新診斷的慢性期：一項在之前6個內首次診斷為CML的1106名患者入組的III期臨床試驗中，比較甲磺酸伊馬替尼400毫克/天和α-干擾素（INF）5百萬IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的療效。 80%的病人在服用試驗藥物前曾接受羥基脲的治療，在試驗的最初6 個月，50% 服用甲磺酸伊馬替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同時繼續服用羥基脲（平均分別為 15 和 30 天）。在 12 個月后的中期分析，甲磺酸伊馬替尼組和IFN-Ara-C 組的完全血液學反應（CHR）分別為94.4%和54.6%，主要細胞遺傳學反應為82.6%和20.3%，完全細胞遺傳學反應為67.8%和7.4% 。采用經驗證的 FACT-BRM 問卷評價生活質量,甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評分均高于IFN-Ara-C組,生活質量數據表明,接受甲磺酸伊馬替尼治療的病人夠保持心情愉快。
a -干擾素治療失敗的慢性期患者：（532例，起始劑量400毫克，每日一次）60％的患者獲得了主要細胞遺傳學反應，42％獲得了完全緩解，93％獲得了完全血液學反應。加速期：（235例，其中63％患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受甲磺酸伊馬替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。結果70％患者獲得確切的血液學反應，28％患者獲得完全血液學反應，25％患者獲得相應的細胞遺傳學反應 患者獲得主要的細胞遺傳學反應（即分裂中費城染色體陽性細胞減少到＜35％）18%獲得完全細胞遺傳學緩解。以血液學緩解為主要終點的分析，發現400毫克和600毫克劑量組之間無明顯差異，但600毫克劑量組的細胞遺傳學反應改善更明顯，其持續時間更長。本研究中，600毫克劑量組的疾病出現進展所需的時間明顯不同。
急變期（髓性原始細胞危象）：（260例，95例[37％] 在進入加速期或急變期后均已接受過化療，另165例[63％] 此前未接受過化療。223 例開始治療的劑量為600毫克,每日一次）。以不同的完全血液學反應作為主要療效進行統計，31％獲得了肯定的血液學反應（未接受過治療患者為36%，經過治療的患者為22％ ）， 15 ％患者觀察到相應的細胞遺傳學反應。未接受和接受過治療的患者的中位存活時間分別為 7.7 和 4.7 個月。
干擾素治療失敗的患者（慢性期）：（532例，開始劑量400mg ，每日一次）患者的49％獲得了相應細胞遺傳學反應，30％獲得了完全緩解，88％獲得了完全血液學反應。
兒童和青少年：CML慢性期(15人)或CML急變期或費城染色體陽性的急性白血病(16人)共31名兒童患者入組一項劑量逐漸增大的I期試驗,其中28%的CML患者年齡在2-12歲 ,50%在12-18歲。病人按下列劑量接受甲磺酸伊馬替尼，260 毫克/m 2/天(n=6)、340 毫克/m 2/天(n=11)、440毫克/m 2/天(n=8)和570毫克/m 2/天(n=6)。在獲得了細胞遺傳學資料的13例CML病人中，7人(54%)獲得完全細胞遺傳學反應,4 人(31%)獲得部分細胞遺傳學反應,其相當于85%的主要細胞遺傳學反應率。另有8名患兒(3名CML,4名急性白血病)進行另一項I期試驗,3人接受的劑量為173-200毫克/m 2/天,4人接受的劑量約為260毫克/m 2/天 ,1人接受360毫克/m 2/天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細胞遺傳學反應。與成人試驗相比,總共39名兒童中沒有特別的安全性問題。胃腸道間質腫瘤（GIST）的臨床研究 :對不能手術切除或轉移的胃腸道間質腫瘤（GIST）病人進行了一項開放、隨機、多國家參加的II期臨床試驗。在這項試驗中，共入選147例病人并隨機接受口服伊馬替尼400毫克或600毫克治療，每日一次，平均治療6-12個月（不超過24個月）。這些病人的年齡在18-83歲范圍內，病理診斷為C-Kit- 陽性的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST），且不能手術切除和/或為轉移性。 400毫克組的緩解率為37%，600毫克組為43.2%，沒有完全緩解病例。截止到平均隨訪7個月（7天-13個月）時，所有緩解的病人未出現病情進展。

【藥代動力學】
本品藥代動力學是單劑量口服及達穩態后評價的，劑量范圍在25~1000毫克甲磺酸伊馬替尼并達穩態后測定。甲磺酸伊馬替尼本品劑量在25~1000毫克范圍內，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量間存在比例性關系。重復給藥的藥物累積量可達穩態時的在1.5~2.5倍。成人人群藥代動力學研究表明，性別對藥代動力學無影響，體重的影響也可略而不計。吸收:膠囊劑的平均絕對生物利用度為98％，口服一次甲磺酸伊馬替尼本品后血漿AUC的變異系數波動在40~60 ％之間。與空腹時比較，高脂飲食后本藥吸收率減少甚微（Cmax少11％，t max延長），AUC 略減少（7.4% ）。分布:約 95 ％與血漿蛋白結合，絕大多數是與白蛋白結合，少部分與α- 酸性糖蛋白結合，只有極少部分與脂蛋白結合。整個機體內的總體分布濃度較高，分布容量為4.9l/千克體重，但紅細胞內分布比率較低。體內組織中有關藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經系統中攝取水平低。代謝:人體內主要循環代謝產物是 N- 去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿 AUC 是原藥甲磺酸伊馬替尼 AUC 的 16 ％。甲磺酸伊馬替尼是 CYP3A4 的底物，又是 CYP3A4 、 CYP2D6 、 CYP2C9 和 CYP2C19 的抑制劑，因此，可影響同時給予藥物的代謝（見藥物相互作用）。排泄:甲磺酸伊馬替尼的清除半衰期為 18 小時，其活性代謝產物半衰期為 40 小時， 7 天內約可排泄所給藥物劑量的 81 ％，其中從大便中排泄 68 ％，尿中排泄 13 ％。約 25 ％為原藥（尿中 5 ％，大便中 20 ％），其余為代謝產物，大便和尿中活性代謝產物和原藥的比例相似。 特殊臨床情況藥代動力學:給予同樣的劑量(400毫克/天), GIST患者其穩態時的藥物暴露量是CML患者的1.5倍。 依據初步的GIST病人的人群藥代動力學研究，伊馬替尼的藥代動力學有3項指標的變化(白蛋白、WBC和膽紅素)在統計學上有顯著性影響。 低白蛋白水平及較高的WBC水平降低清除(CL/f)。但是這些影響并不足以斷定劑量需要調整。兒童用藥:兒童和青少年260毫克/m2和340毫克/m2的使用劑量會產生同樣的藥物暴露，分別相當于成人的400毫克和600毫克。以340毫克/m2/天的劑量經每日一次重復給藥后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的藥物蓄積。肝腎功能衰竭:對肝、腎功能衰竭病人未進行過臨床研究，這些患者應用甲磺酸伊馬替尼時要謹慎。已知甲磺酸伊馬替尼的排泄很少經腎臟，估計腎功能衰竭患者服用不會出現問題。

【適應證】
用于治療慢性髓性白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者。用于治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）的成人患者。

【用法用量】
一開始治療就應由對慢性粒細胞白血病有治療經驗的醫師進行。對急變期和加速期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600mg/日，對干擾素治療失敗的慢性期患者為400mg/日，均為每日一次口服，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應持續服用。如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應，在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日（400mg，口服，分2次服用）：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應，已取得的血液學反應重新消失。

【不良反應】
多數患者在服用甲磺酸伊馬替尼期間會出現一些不良反應，但絕大多數屬輕到中度。最常見與藥物治療相關的不良事件有輕度惡心（50—60%），嘔吐，腹瀉、肌痛及肌痙攣，這些不良事件均容易處理.

【禁忌】
對本藥活性物質或任何賦形劑成份過敏者禁用。

【注意事項】
大約有1~2％服用本品的患者發生嚴重水潴留（胸水、浮腫、肺水腫和腹水）,因此建議定期監測體重, 應仔細評價體重的增加，必要時采取適當的支持治療。特別是兒童患者，水潴留可能不出現可以識別的水腫.水潴留可以加重或導致心衰，目前尚無嚴重心衰者（按紐約心臟學會分類法的Ⅲ～Ⅳ級）臨床應用本品的經驗。對這些患者用本藥要謹慎，青光眼的患者也應慎用（見不良反應）。在GIST臨床試驗中，報告有8例病人（5.4%）出現胃腸道出血和4例病人（2.7%）出現腫瘤內出血。根據腫瘤的部位不同，腫瘤內出血可能發生在腹腔內，也可能發生在肝內。這類病人的腫瘤內出血也有可能表現為胃腸道出血，因此，在治療開始階段應監測病人的胃腸道癥狀。同時服用本品和CYP3A4誘導劑（見相互作用）可顯著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險。因此應避免本品與CYP3A4誘導劑合用。肝功能衰竭患者本品的暴露量可能會增加，有肝功損害者慎用本藥。有關本藥安全性和有效性的長期臨床資料尚有限。臨床前研究表明，甲磺酸伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進行過研究。本品治療第一個月宜每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以后則視需要而定（如每2－3個月查一次）。若發生嚴重中性粒細胞或血小板減少，應調整劑量（見用法用量）。開始治療前應檢查肝功能（包括轉氨酶、膽紅質和堿性磷酸酶），隨后每月查一次或根據臨床情況決定，必要時宜調整劑量（見用用量法）。對駕駛員和機器操縱者能力的影響 :尚無有關對駕駛員或機器操縱者能力可能發生的影響的信息和資料。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠：動物研究表明本藥對生殖系統有毒性作用，但目前尚缺乏孕婦使用的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非使用后可能的好處大于對胎兒/嬰兒的危害，否則妊娠期間不宜應用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告訴其對胎兒可能的危害。生育期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應勸其同時進行有效的避孕。
哺乳：在動物實驗中，甲磺酸伊馬替尼及其代謝產物大量從乳汁中排出，但未進行過人體研究，用甲磺酸伊馬替尼的婦女不應哺乳。

【兒童用藥】
個別樣本中，兒童血漿濃度可升高1.5 ~ 2倍，這一數據尚不足以作為推薦兒童藥物劑量的依據。

【老人用藥】
已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響

【藥物相互作用】
可改變甲磺酸伊馬替尼血漿濃度的藥物,CYP3A4抑制劑：健康志愿者同時服用單劑酮康唑（CYP3A4抑制劑）后，甲磺酸伊馬替尼的藥物暴露量大大增加（平均最高血漿濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）可分別增加26％和40％，因此同時服用甲磺酸伊馬替尼和CYP3A4抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素和克拉仙）時必須謹慎。CYP3A4誘導劑：在臨床研究中發現，同時給予苯妥英藥物后，甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度降低，療效減低。其它誘導劑如地塞米松、卡他咪嗪、利福平、苯巴比妥和含有St John麥汁浸膏制劑等，可能有類似問題，但尚未進行專門研究，因此同時服用這些藥物時須謹慎。甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度,甲磺酸伊馬替尼使辛伐他�。–YP3A4底物）的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。當同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物（如環孢素、哌咪清）時應謹慎。甲磺酸伊馬替尼可增加經CYP3A4代謝的其他藥物（如苯二氮 類、雙氫吡啶、鈣離子拮抗劑、和H毫克－COA還原酶抑制劑等）的血漿濃度。在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，甲磺酸伊馬替尼還可在體外抑制細胞色素P450異構酶CYP2D6的活性，因此在與本品同時服用時，有可能增加全身與CYP2D6底物的接觸量，盡管尚未作專門研究，用藥時仍應謹慎。甲磺酸伊馬替尼在體外還可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性，同時服用華法令后可見到凝血酶元時間延長。因此在本品治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，應短期監測凝血酶元時間。應告知病人避免使用含有對乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥。

【貯藏】
本藥宜保存在30°C以下。

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