絕經(jīng)管理中17β-雌二醇/屈螺酮片臨床應(yīng)用指導(dǎo)建議絕經(jīng)相關(guān)激素補(bǔ)充治療( hormone replacementtherapy，HRT) 是緩解絕經(jīng)癥狀、預(yù)防骨質(zhì)疏松的有效方法。對于絕經(jīng)1 年以上且不希望月經(jīng)來潮的有子宮女性，可以給予連續(xù)聯(lián)合雌孕激素補(bǔ)充治療。17β-雌二醇/屈螺酮片( 商品名: 安今益，angeliq) 是一種含有新型孕激素成分---屈螺酮( drospirenone，DRSP) 的低劑量連續(xù)聯(lián)合雌孕激素復(fù)方制劑，每片由1 mg17β-雌二醇和2 mg 屈螺酮組成。17β-雌二醇是天然雌激素，已有充分證據(jù)表明其可有效緩解絕經(jīng)癥狀，包括潮熱、出汗等血管舒縮癥狀和抑郁、焦慮等精神神經(jīng)癥狀以及泌尿生殖道萎縮癥狀等，改善生活質(zhì)量，并且可以有效預(yù)防骨質(zhì)疏松，減少病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

　　屈螺酮是17α-螺內(nèi)酯的衍生物，是一種具有抗鹽皮質(zhì)激素活性的新型孕激素制劑，其生化和藥理性能與天然孕酮十分相似。在發(fā)揮可靠的子宮內(nèi)膜保護(hù)作用以外，屈螺酮還有一定的抗雄激素作用，并且可以通過拮抗醛固酮受體作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)，改善水鈉潴留，控制體重，降低處于正常高限或輕度高血壓患者的血壓，改善血脂代謝，減少卒中和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。另外，研究顯示，屈螺酮具有更大的子宮/乳腺效果分離指數(shù)，即屈螺酮發(fā)揮子宮內(nèi)膜保護(hù)作用的劑量低于刺激乳腺增生的劑量。

　　因此，含有屈螺酮成分的低劑量連續(xù)聯(lián)合HRT 制劑不僅可以有效緩解絕經(jīng)癥狀、預(yù)防骨質(zhì)疏松，還有降低輕度高血壓女性的血壓、控制體重和改善血脂的額外獲益。

　　1 適用人群

　　17β-雌二醇/屈螺酮片適用于絕經(jīng)1 年以上，有絕經(jīng)癥狀、泌尿生殖道萎縮或有預(yù)防骨質(zhì)疏松的需要，不希望月經(jīng)來潮，且無HRT 禁忌的有子宮的女性。另外: ( 1) 患有高血壓的絕經(jīng)婦女，符合HRT 適應(yīng)證，無禁忌證，17β-雌二醇/屈螺酮片獨(dú)特的血壓獲益具有更多的優(yōu)勢，同時(shí)應(yīng)囑托患者告知內(nèi)科醫(yī)生，必要時(shí)調(diào)整降壓藥用量。( 2)子宮內(nèi)膜異位癥、早期子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜不典型增生的患者，即使子宮已經(jīng)切除，在充分評估風(fēng)險(xiǎn)/獲益后，如需要應(yīng)用HRT 以緩解絕經(jīng)癥狀或預(yù)防骨質(zhì)疏松，仍建議使用連續(xù)聯(lián)合雌孕激素治療。

　　2 啟動(dòng)治療時(shí)間

　　絕經(jīng)1 年后即可啟動(dòng)17β-雌二醇/屈螺酮片治療。大量的臨床證據(jù)和指南推薦，盡早( 年齡＜60 歲或者絕經(jīng)＜ 10 年) 啟動(dòng)HRT 可以獲得最大的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比，需注意以下情況: ( 1) 對于圍絕經(jīng)期開始用周期序貫方案的患者，如果患者已經(jīng)絕經(jīng)且不希望月經(jīng)來潮，可以應(yīng)用17β-雌二醇/屈螺酮片連續(xù)聯(lián)合治療方案。但需告知患者改用新的HRT 方案后可能出現(xiàn)非預(yù)期的陰道出血。( 2)對于之前應(yīng)用其他連續(xù)聯(lián)合方案治療的患者，根據(jù)患者個(gè)體情況和意愿，可隨時(shí)啟動(dòng)17β-雌二醇/屈螺酮片治療。( 3) 不推薦年齡＞ 60 歲或者絕　經(jīng)＞ 10 年的女性初次啟動(dòng)HRT。

　　3 開始治療前的評估

　　在HRT 治療前，應(yīng)該充分采集患者的現(xiàn)病史、既往史、家族史等，以判斷其絕經(jīng)狀態(tài)和絕經(jīng)癥狀，還應(yīng)該進(jìn)行全面的體格檢查和輔助檢查，如血常規(guī)、血糖、血脂、肝功能、腎功能、盆腔超聲、宮頸細(xì)胞學(xué)、乳房超聲或鉬靶等，以判斷否存在HＲT 的禁忌證或者高風(fēng)險(xiǎn)因素，如乳腺癌等。

　　4 用藥方法及治療時(shí)間

　　為達(dá)到緩解絕經(jīng)癥狀、預(yù)防骨質(zhì)疏松的治療目的，推薦17β-雌二醇/屈螺酮片每日1 片，連續(xù)使用，對于任何類型的HRT 的終止時(shí)間均不做強(qiáng)行規(guī)定，鼓勵(lì)長期使用。

　　5 隨訪

　　使用激素治療的患者應(yīng)該定期復(fù)診，在用藥1個(gè)月和3 個(gè)月時(shí)，需要評估藥物療效和用藥反應(yīng)。而用藥6 個(gè)月后，還應(yīng)該與患者充分溝通，鼓勵(lì)患者堅(jiān)持治療以獲得更多的長期益處。用藥1 年及之后的每年都需進(jìn)行1 次啟動(dòng)治療前所有的檢查，評估風(fēng)險(xiǎn)與獲益，保證長期的安全的用藥。

　　6 常見用藥反應(yīng)及管理

　　6. 1 非預(yù)期陰道出血目前已有大量研究證實(shí)，包括17β-雌二醇/屈螺酮在內(nèi)的各種HRT 藥物，因?yàn)樵屑に乜梢园l(fā)揮可靠的子宮保護(hù)作用，均不增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)。連續(xù)聯(lián)合HRT 在用藥初期出現(xiàn)非預(yù)期陰道出血是常見的現(xiàn)象，由于開始用藥前已經(jīng)進(jìn)行過內(nèi)膜狀態(tài)的評估，不首先考慮子宮內(nèi)膜病變。

　　非預(yù)期出血可能與絕經(jīng)后激素補(bǔ)充治療啟動(dòng)年齡、持續(xù)的卵巢活動(dòng)、雌/孕激素比例不平衡，子宮內(nèi)膜血管密度或者脆性增加等因素有關(guān)。在較年輕女性或圍絕經(jīng)期女性中使用連續(xù)聯(lián)合HRT后發(fā)生非預(yù)期陰道出血的可能性更高。

　　當(dāng)出現(xiàn)非預(yù)期陰道出血可以參考的處理方法: 首先告知患者各種成熟HRT 藥物均不增加子宮內(nèi)膜病變風(fēng)險(xiǎn)。觀察出血情況，出血量不多，可以繼續(xù)用藥觀察，通常隨著用藥時(shí)間延長，出血會(huì)自行停止。出血量很多，患者不能耐受時(shí)，可選擇以下幾種處理方案: ( 1) 可先停藥，待出血停止后做陰道超聲檢查，內(nèi)膜厚度小于5 mm 則繼續(xù)使用17β-雌二醇/屈螺酮片。( 2) 使用17β-雌二醇/屈螺酮片28 d( 1 盒) 后，停藥7 d，等待內(nèi)膜撤退出血，再開始用下一盒，直到停藥后不再出血，即可連續(xù)使用。( 3) 先停止用藥，行1 個(gè)周期的孕激素撤退性出血，出血停止后陰道超聲檢查，內(nèi)膜厚度小于5 mm 后繼續(xù)使用17β-雌二醇/屈螺酮片。( 4) 在繼續(xù)使用17β-雌二醇/屈螺酮片的同時(shí)于后半周期加用孕激素10 d，做定期性撤退，連續(xù)使用2 ～ 3 個(gè)周期，出血停止后陰道超聲檢查，內(nèi)膜小于5 mm 后繼續(xù)使用。

　　實(shí)際臨床操作中需要具體問題具體分析，個(gè)體化選擇各種方案，如子宮內(nèi)膜增厚或回聲異常，則需行內(nèi)膜活檢等進(jìn)一步檢查處理。

　　6. 2 乳房脹痛應(yīng)告知患者，國際絕經(jīng)協(xié)會(huì) ( IMS) 關(guān)于絕經(jīng)激素治療的2013 版更新建議中指出， 50 歲以上女性發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與HRT 的相關(guān)性較復(fù)雜，與HRT 相關(guān)的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)較小。婦女健康倡議( WHI) 研究和百萬婦女研究等都證實(shí)通常絕經(jīng)后應(yīng)用各種HRT 制劑5 年內(nèi)均不增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　乳房脹痛是HRT 治療中最常出現(xiàn)的用藥反應(yīng)，通常是生理性而非病理性改變，可能與體內(nèi)激素環(huán)境變化有關(guān)。乳房脹痛并不等同于乳腺病變。

　　研究均證實(shí)屈螺酮具有更大的子宮/乳腺分離指數(shù)，即屈螺酮發(fā)揮子宮內(nèi)膜保護(hù)作用的劑量遠(yuǎn)低于刺激乳腺增生的劑量。

　　出現(xiàn)乳房脹痛的處理建議: ( 1) 首先應(yīng)向患者解釋，乳房脹痛是HRT 的常見用藥反應(yīng)，不等同于乳腺病變，并且在繼續(xù)應(yīng)用HＲT 后癥狀可逐漸減弱。( 2) 乳房脹痛較輕的患者可以繼續(xù)使用HRT，對于乳房脹痛明顯、影響生活的可以酌情調(diào)整劑量或者改變治療方案再繼續(xù)觀察。( 3) 建議使用HＲT 的患者在年度體檢時(shí)進(jìn)行乳腺彩超或鉬靶檢查，檢查結(jié)果若提示乳腺增生，應(yīng)該向患者解釋這是非病理性改變，可逐漸減輕; 若出現(xiàn)乳腺結(jié)節(jié)，建議到乳腺外科就診進(jìn)行專科處理。

　　參考文獻(xiàn)：中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組.絕經(jīng)管理中17β-雌二醇/屈螺酮片臨床應(yīng)用指導(dǎo)建議[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志.2014.3 (30):234-236

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