圍絕經期指從接近絕經時出現與絕經有關的內分泌學、生物學和臨床特征變化時起至最終月經后1 年內的期間。絕經是女性重要的生理過程。女性自然絕經年齡平均為50 歲，處于更年期的女性，卵巢功能逐漸衰退，體內的雌激素驟降，從而出現潮熱、失眠、易怒等不適癥狀，且患骨質疏松、心血管疾病等老年慢性疾病的概率也會大大增加。因此科學地進行激素補充治療至關重要。國際絕經學會曾在2007 年的最新推薦中將激素補充治療作為維持絕經后女性健康策略的重要組成部分。安今益（angeliq）是一個含有新型孕激素成分屈螺酮（drospirenone，DRSP）的低劑量、連續聯合激素治療產品，其中的天然雌激素與人體自身分泌的雌激素結構完全相同，獨特的活性孕激素成分屈螺酮能夠抑制腎素分泌，對平穩血壓有潛在益處，對降低心血管事件風險具有潛在收益。

　　1 組成和作用機制

　　歐盟和美國分別于2003 年和2004 年批準了由2 mg 屈螺酮和1 mg17β-雌二醇組成的口服片劑用于激素替代治療，商品名為安今益，用法為1 片/d。

　　1.1 屈螺酮的特點

　　屈螺酮是新一代孕激素中的一員，它是17α-螺甾內酯的衍生物，是一種具有抗鹽皮質激素活性的新型合成孕酮，其藥理作用譜非常像天然孕酮，它可改善水潴留，對體重和血壓的影響很少，血脂能保持正常。

　　1.2 17β-雌二醇的特點

　　17β-雌二醇（estradiol）是天然雌激素。促使子宮內膜增生；增強子宮平滑肌的收縮；促使乳腺導管發育增生，較大劑量能抑制垂體前葉催乳素的釋放，減少乳汁分泌；抗雄激素作用；并能增加鈣在骨中的沉著。雌激素是天然的血管保護劑，具有降低血脂及對動脈粥樣硬化的保護作用。

　　1.3 屈螺酮的藥代、藥動突出優點

　　屈螺酮口服吸收迅速，血藥濃度達峰值時間約為60~90 min。口服生物利用度為76%~85%，半衰期30~35 h。用藥10 d 后能夠在血漿中達到穩態濃度。DRSP 的代謝產物主要經腎臟排出。95%~97%的DRSP 與血漿白蛋白結合，不與性激素結合球蛋白或皮質醇結合球蛋白結合。大約5%的DRSP 在血漿中以游離形式存在。

　　1.4屈螺酮的作用機制

　　1.4.1 屈螺酮具有天然的孕激素作用：屈螺酮在血漿中主要與白蛋白結合，不與性激素結合球蛋白或皮質醇結合球蛋白結合。屈螺酮是一種作用獨特的孕酮，其生化和藥理特性比其他合成孕酮更接近于天然孕酮，對孕激素受體、鹽皮質激素受體有高度親和力，且對糖皮質激素受體和雌激素受體沒有影響，這使屈螺酮的生化和藥理性能與天然的孕激素十分相似，具有其他合成激素所不具備的孕酮活性。研究表明，對于正常月經周期婦女，月經5～25 d 每日給予2 mg 屈螺酮，通過抑制促性腺激素分泌，幾乎所有的月經周期均無排卵。

　　1.4.2 屈螺酮具有抗鹽皮質激素活性：屈螺酮由17α螺甾內脂衍生而來。與鹽皮質激素受體有高度的親和力，因而具有抗鹽皮質激素的作用，能防止體重增加。已有報道表明，使用口服避孕藥的婦女血壓升高主要是其中雌激素成分所致，雌激素可使血管內液體向組織間隙轉移，使循環血量下降，腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能增強，水鈉潴留增加，導致血壓升高。屈螺酮具有抗鹽皮質激素活性，因而能對抗雌激素引起的水鈉潴留，阻止血壓升高。

　　DRSP 對腎素-血管緊張素-醛固酮系統影響的最初研究是在12 名月經正常的婦女中進行的，她們接受輕度限鹽飲食，其中6 人服用安慰劑，其他6 人在月經周期的第8~13 天口服DRSP 2 mg/d，連續6 d后，體內水鈉潴留減少84 mmol，血漿腎素醛固酮有明顯的升高。DRSP 無論單獨或與EE 聯合應用均有拮抗醛固酮的作用。DRSP 的這種特性在緩解與水鈉潴留有關的癥狀時可能特別有用，如乳腺觸痛或腫脹、頭痛、腫脹或體重增加等，可以改善經前期綜合征。與之相比，其他人工合成的孕激素幾乎都缺乏抗鹽皮質激素活性。

　　1.4.3 屈螺酮具抗雄激素活性作用：屈螺酮對雄激素受體有拮抗作用，且抑制雄激素活性，因而具有抗雄激素活性。此外，屈螺酮為甾體類17α-螺內酯衍生物，和其他19-去甲睪丸酮衍生的孕酮不一樣，其不具有雄激素樣作用。

　　2 臨床功用

　　圍絕經期出現潮熱、失眠、易怒，隨之面臨患骨質疏松、心血管疾病的危險。其中心血管疾病是絕經后女性健康的頭號殺手。據統計，在歐洲55%的女性死于心血管疾病。因此科學地進行激素補充治療至關重要。安今益含低劑量的天然雌激素及對控制血壓和體重有利的孕激素屈螺酮，可以使婦女在改善更年期癥狀的同時，降低心血管病的風險，有更多的受益。安今益的益處如下：

　　2.1 一般益處

　　2.1.1 快速、有效緩解更年期癥狀：更年期卵巢功能衰退，體內雌激素水平驟降，導致內分泌失衡，從而出現潮熱、失眠、易怒等絕經癥。有報道，安今益能有效地緩解圍絕經期綜合征的癥狀，如血管舒縮癥狀、潮熱、多汗；改善泌尿生殖系統萎縮癥狀，緩解神經精神癥狀及軀體癥狀、焦慮和認知障礙等。Foidart 等研究結果顯示安今益比單獨應用雌二醇能更好的改善軀體癥狀如焦慮、恐懼和認知障礙。

　　2.1.2 可靠的內膜保護：DRSP 可以顯著抑制子宮內膜增生。在荷蘭、比利時和瑞士進行的研究結果表明，給予3 mg DRSP 與30 μg 乙炔雌二醇13 個月經周期后，63%的受試者出現內膜萎縮，腺體體積、腺腔上皮高度、每平方毫米腺體數量在用藥3 個月后顯著降低，在停藥1~2 年后仍有內膜保護作用，而無增生或癌癥發生。Oelkers 等對520 名絕經女性接受1 mg 17 β-雌二醇和屈螺酮（1、2 或3 mg/d）至少100 個星期的研究表明：目前還沒有發生增生或癌，在整個研究期間，有85%～92％的婦女是萎縮性/靜止的子宮內膜。較多研究也證實了子宮內膜的安全性。

　　2.2 額外益處

　　2.2.1 控制體重和體脂分布：體重增加在絕經后婦女是常見的，也是非常敏感的，而安今益中的屈螺酮成分可使體重輕度下降。屈螺酮由17α螺甾內脂衍生而來。與鹽皮質激素受體有高度的親和力，因而具有抗鹽皮質激素的作用，能防止體重增加。Palacios 等在一年大規模隨機對照試驗研究表明：婦女接受激素治療，接受安今益體重或者沒有變化或小幅下降，而那些僅接受雌激素，體重呈增加趨勢。

　　安今益治療1 年后體重下降1.2 kg（P < 0.001）。研究中使用的2 個不同的屈螺酮與雌激素劑量表明，對體重的影響依賴于屈螺酮劑量，并認為這是由于屈螺酮的抗鹽皮質激素活性。

　　2.2.2 降低血壓：高血壓是心血管疾病的獨立危險因素，后者為絕經后女性患病和死亡的主要原因。

　　Preston 等證實單獨服用安今益有降低絕經后高血壓婦女的血壓作用，同時也可以聯合使用抗高血壓藥。Oelkers 等研究表明絕經后高血壓患者用安今益治療28 周后，收縮壓平均下降1.8 mmHg，舒張壓平均下降3.8 mmHg，對輕度高血壓的絕經后婦女的研究表明，收縮壓在經過28 周的治療后平均下降12.5 mmHg，而舒張壓平均下降9.4 mmHg。Archer等研究表明安今益可使絕經后高血壓患者的收縮壓和舒張壓分別降低9.0 mmHg和5.7 mmHg。

　　2.2.3 降低心血管疾病：作為絕經后女性患病和死亡的主要原因，心血管疾病成為臨床醫師關注的焦點。2007 年歐洲心臟科和婦科醫師發布了關于圍絕經期女性心血管風險管理的共識聲明，認為老年女性心血管疾病發生率升高與絕經相關。2007 年國際絕經學會在《關于絕經后激素治療的最新建議》中指出，絕經為冠狀動脈疾病的危險因素。因此，絕經早期補充激素對心血管有保護作用。

　　Archer 等對在絕經后婦女研究發現，應用安今益治療后，其血壓下降，心血管疾病風險降低。Oelkers的研究也證實了這一點。Gaspard 等進行的隨機前瞻性研究表明，屈螺酮炔雌醇片能降低心血管疾病發生的風險。該研究納入了60 例18～28 歲婦女，以去氧孕烯炔雌醇片為參照，進行了13 個月經周期的試驗，采集了服藥前和服藥后第3、6、13 周期的血樣進行分析。結果顯示屈螺酮炔雌醇片服用者高密度脂蛋白平均值增高，低密度脂蛋白平均值穩定，因此高密度脂蛋白/低密度脂蛋白比值增高，提示屈螺酮炔雌醇片對心血管系統有保護作用，其中屈螺酮起重要作用。Villa 等以安慰劑做對照，采用安今益進行激素補充治療3～6 個月后總膽固醇、低密度脂蛋白以及非酯化脂肪酸水平明顯下降，高密度脂蛋白及甘油三酯載脂蛋白α1，β無變化，安今益治療不影響胰島素活性，改善血管活性。

　　Archer 等研究也說明安今益改善脂代謝。Knuuti等在對絕經后婦女冠心病心絞痛患者應用安今益后對心肌灌注儲備的研究發現，56 例絕經后婦女冠心病心絞痛接受口服6 周的安今益或安慰劑，安今益組心肌灌注儲備增加明顯高于安慰劑組（P <0.0008），平均心肌灌注儲備，安今益組從4.83 增加至5.13，而安慰劑組從4.84 下降至4.13，安今益組沒有明顯的副作用，總之，安今益治療絕經后合并心絞痛對心肌功能有利。Archer 等對絕經后婦女應用安今益后血壓下降。研究表明安今益可使絕經后高血壓患者的收縮壓和舒張壓分別降低12.5mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）和9.4 mmHg，該下降幅度有極重要的臨床意義，因為實驗證實收縮壓下降10~12 mmHg、舒張壓下降5~6 mmHg 的患者，其卒中和冠心病的發生風險分別降低近40%和25%。

　　2.2.4 降低脂溢性皮炎和痤瘡的發生：由于DRSP具有抗雌激素作用，可降低脂溢性皮炎和痤瘡的發生。Krunic 等對聯合運用屈螺酮炔雌醇片和螺內酯治療痤瘡的有效性進行了研究，4~6 周后11%的患者痤瘡痊愈，74%的患者明顯改善，7.4%的患者輕度改善。Batukan 等研究表明屈螺酮乙炔雌二醇治療多毛癥發現屈螺酮發揮顯著的抗雄激素活性，有效改善面部多毛癥，受益效果最明顯的是治療6 個周期內，6 個周期后速度減慢。

　　2.2.5 可提高生活質量：臨床試驗已經證實，安今益可以有效改善面部潮紅癥狀，并增加髖關節骨密度，安全性指標和脂代謝參數令人滿意，可用于治療有子宮婦女的絕經期癥狀，并且不增加心血管病的風險。未見DRSP 明顯降低EE 對脂代謝保護作用的證據。大樣本III 期臨床試驗顯示，DRSP 不拮抗雌激素誘導的血管舒張作用，小劑量DRSP 還能夠劑量依賴性地降低收縮壓和舒張壓，這與它拮抗醛固酮受體有關，該特性對心血管疾病及中度高血壓患者更加有利。Coksuer 等研究表明安今益能降低頸動脈內膜中層厚度，可改善絕經后婦女眩暈癥狀。有報道可降低絕經后婦女干眼癥和鼻堵塞的發生。Archer 等同時研究發現，應用安今益治療后，可以改善生殖道萎縮，骨質疏松風險降低。

　　3 副作用

　　3.1 陰道點滴出血

　　多為突破性出血，對依從性無明顯影響。Archer 報道不同劑量的DRSP 聯合雌二醇1 mg 治療1 個周期后多出現陰道點滴出血，但在后續的治療中發生率逐漸下降，安今益組在治療1 年后的發生率約為8%。來自韓國的一項研究結果顯示，陰道點滴出血從治療8 周后開始下降，最大出血時間為治療6 周時，平均持續1.8 d，自研究結束（16 周）時出血持續時間降至0.4~1.1 d。

　　3.2 乳房脹痛及頭痛

　　患者出現的主要不適，但發生率低，癥狀輕，對治療的依從性無明顯影響。同樣在中國，周遠征等人的研究表明，安今益可有效緩解絕經后婦女的絕經相關癥狀，是安全有效的新型激素補充治療藥物。該研究采用多中心雙盲隨機安慰劑對照的研究方法，將244 例伴有中重度潮熱癥狀的絕經后婦女隨機分為安今益治療組和安慰劑組，連續服藥16 周，結果潮熱嚴重程度明顯下降，中重度出汗陰道干澀等癥狀明顯緩解，治療過程中治療組血壓穩定。陰道出血率在治療第4~8 周時發生率最高，治療組的每個周期累計無陰道出血率低于安慰劑組，但是隨著治療時間的延長，治療組的累積無陰道出血率逐漸升高。治療組的不良事件主要是乳房脹痛。血鉀無異常升高，無其他不良事件發生。

　　4 安全性

　　安今益在改善更年期癥狀、預防骨質疏松、降低體重、降低血壓及心血管疾病等方面的有益作用已被肯定，激素補充治療（hormone replacementtherapy，HRT）是否增加乳腺癌的危險性始終存有爭議，婦女健康協會（women''s health initiative ，WHI）最新研究結果表明，激素治療對乳腺癌的風險很小，小于0.1%/年。研究顯示雌、孕激素連續聯合使用不會增加子宮內膜癌危險性。因此認為安今益對乳腺癌和子宮內膜癌是相對安全的。安今益應用于非絕經期高血壓患者，不影響血壓參數，不增加心腦血管疾病的危險指數。來自波蘭研究結果表明3 mgDRSP 與20 μg 炔雌醇12 個月經周期，未影響腎功能。另有報道給予3 mg DRSP 與30 μg 炔雌醇12 個月經周期后，不影響脂代謝和肝功能。

　　美國食品藥品管理局（food and drugadministration，FDA）現在進行的一項研究納入了80萬美國女性，主要研究含屈螺酮口服避孕藥的女性與服用含左炔諾孕酮的女性在靜脈血栓栓塞的風險關系，提示服用含屈螺酮口服避孕藥的女性比服用含左炔諾孕酮的女性在靜脈血栓栓塞的風險高出2~3 倍。該研究近期將得出結果。對中風及肺栓塞發生的危險性的研究很少，因此，對安今益的全面評價還有待進一步大樣本、隨機、安慰劑對照、雙盲臨床研究的進行。

　　由于DRSP 具有抗鹽皮質激素活性，可減輕水鈉潴留以及周期性的體重增加，但這一特性也可能導致高血鉀癥，肝腎功能異常人群在使用時尤其應給予重視，非甾體抗炎藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素-II 以及鉀制劑等都可能增加其不良反應的風險，應在使用時監測血鉀濃度。

　　安今益具有雌孕激素活性、抗鹽皮質激素的特性，并且具有輕度的抗雄激素活性。其中的天然雌激素與人體自身分泌的雌激素結構完全相同，它的孕激素活性和抗鹽皮質激素活性非常接近天然孕酮。它能夠平衡雌二醇的鈉潴留和血壓升高的作用，可以改善體位性水腫、痤瘡，還可以用于改善圍絕經期和絕經后婦女的血管舒縮癥狀，提高絕經后女性的生活質量，并減少心血管并發癥的發生。為中國絕經后女性提供新的治療選擇，但其長期應用的安全性仍需要大規模、長療程的研究來證實，尤其應不斷總結我國應用安今益的臨床效果。

　　參考文獻：徐伯蘭. 安今益的基礎研究與臨床功用[J]. 武警后勤學院學報（醫學版）. 2012 ,6 (21):484-488

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